来源：CPhI制药在线　2020-07-13
作者 |小泥沙

目前我国有4种COVID-19灭活疫苗获批进入临床试验，研发单位分别为中生集团武汉生物制品研究所（武汉生物）、 北京科兴中维生物技术公司（北京科兴）、 中生集团北京生物制品研究所（北京生物）、中国医学科学院医学生物学研究所（医学生物学研究所）。

1、武汉生物COVID-19灭活疫苗

该疫苗（注册号 ChiCTR2000031809）由武汉生物联合中科院武汉病毒所共同研发。作为全球首个进入临床试验的COVID-19灭活疫苗，2020年4月12日获批进入临床试验。I/II 期临床试验针对6岁及以上健康人群，是一项随机、双盲、安慰剂对照试验，其中I期共288 名志愿者，9个亚组；II 期1168 名志愿者，13个亚组，按6～17岁、18～59岁和≦60岁三个年龄段分别接受低、中、高剂量疫苗或安慰剂。通过不良反应发生率、特异性抗体几何平均滴度、细胞免疫等相关指标，评价该疫苗在相应年龄健康人群中的安全性，初步探索免疫原性和持久性。

该疫苗 I/II 期临床试验阶段性揭盲会已于2020 年6月16日举行，揭盲结果显示，疫苗接种后无严重不良事件发生，疫苗组接种者均产生高滴度抗体，0d、28d 两剂接种后中和抗体阳转率达100%，表明该疫苗目前具有良好的安全性和免疫原性。2020年6月23日，该疫苗作为全球首个 COVID-19 灭活疫苗Ⅲ期临床试验正式启动。

2、北京科兴 COVID-19 灭活疫苗

该疫苗（注册号NCT04352608、NCT04383574）是首个公布临床前研究结果的COVID-19 灭活疫苗。研究人员从11株不同来源的SARS-CoV-2中选定 CN2 株用于疫苗生产，经病毒培养、收获、灭活、纯化和铝佐剂吸附而成。疫苗免疫小鼠和大鼠后能够迅速产生高滴度 S蛋白抗体和 RBD 抗体，N蛋白抗体含量低，与COVID-19 恢复期患者血清特征相比，诱导的保护性抗体效价更高，表明该疫苗可能能够诱导产生更为有效的免疫应答；用疫苗免疫后的大鼠和小鼠血清能够有效中和其他分离株，表明该疫苗可能对全球流行的 SARS-CoV-2 都有潜在的中和能力；用中剂量和高剂量疫苗免疫恒河猴， 第2周产生S 蛋白抗体和中和抗体，第3周抗体滴度持续增加，与 COVID-19 恢复期患者血清特征相似。高剂量免疫组在攻毒实验中提供完全的保护，且未观察到严重不良反应和抗体依赖增强作用，表明疫苗在恒河猴中安全、有效。

该疫苗针对不同年龄人群分别开展临床试验，且 I 期和 II 期临床试验同时进行。针对18～59岁健康人群的临床试验于2020 年4月13日获批开展，744 名志愿者分别于0d、 14d或 0d、28d 接种2剂次中剂量或高剂量的疫苗或安慰剂。针对60岁及以上人群的临床试验于2020年5月12日获批开展，422 名志愿者分别于0d、28d 接种2剂低剂量、中剂量或高剂量的疫苗或安慰剂。通过血液学指标、生化学指标、不良反应发生率、抗体阳转率等评价疫苗安全性和初步免疫原性。

2020年6月14日0d、14d 接种组 I/II 期临床试验已在北京揭盲，此次揭盲的0d、14d 接种组 I/II 期安全性数据显示，疫苗不良反应以1级为主，主要表现为接种部位轻度疼痛，个别受试者出现乏力及低热等，无严重不良反应报告。II期临床研究0d、14d 接种组免疫原性结果显示，全程免疫14天后中和抗体阳转率均超过90%，表明疫苗具有良好的免疫原性。

3、北京生物 COVID-19 灭活疫苗

该疫苗（注册号 ChiCTR2000032459）是中生集团第二个获批进入临床试验的COVID-19 灭活疫苗。临床前研究数据表明，该疫苗是研究人员从3种代表性较好的SARS-CoV-2 毒株中选定了增殖速度快、遗传稳定性好的 HB02 株用于灭活疫苗研发。不同剂量和程序疫苗对小鼠、大鼠、豚鼠、家兔、恒河猴、食蟹猴等动物免疫后均能产生高效价抗体水平，其中三剂免疫程序的免疫原性最佳。用低剂量和高剂量疫苗免疫恒河猴，结果均显示出高效的保护作用，高剂量组对病毒的抑制效果更佳，并且未观察到生化异常和抗体依赖增强作用。

该疫苗已于2020年4月27日获批进入临床试验。在武汉生物的灭活疫苗试验设计基础上，进一步扩大受种范围至3岁及以上健康人群。其中 I 期临床试验拟招募480人，II期临床试验拟招募1648 人，各增加6个亚组，通过比较不同剂量的免疫反应和不良反应，评价疫苗的安全性和有效性。

4、医学生物学研究所 COVID-19 灭活疫苗

该疫苗（注册号 NCT04412538）临床试验由医科院发起，联合四川大学华西第二医院和云南省疾病预防控制中心共同完成，是一项随机、双盲、安慰剂对照试验，2020年5月15日正式启动，I 期和 II 期临床试验拟招募 942 名志愿者分别于0d、14d 或0d、28d 接种2剂次低剂量、中剂量或高剂量的疫苗或安慰剂。通过观察疫苗接种后不良反应发生率、抗体血清学转化率等指标，着重评估该疫苗在相应年龄健康人群中的安全性和初步免疫原性。

该疫苗于2020年6月20日正式启动II 期首批人群临床研究，将对疫苗在健康人群中接种的免疫原性和安全性开展进一步评价，并确定免疫程序和免疫剂量。II 期临床研究由云南省疾病预防控制中心疫苗临床研究中心负责组织实施，在云南省弥勒市疾病预防控制中心和云南省个旧市疾病预防控制中心两个研究现场同步启动筛选入组工作。

目前全球 COVID-19 疫情形势严峻，亟需有效的疫苗来控制 SARS-CoV-2 感染、限制疾病传播和复发。灭活疫苗生产工艺简单成熟，稳定性较好，便于在疫情暴发或紧急状况下运输和使用。目前我国已有多项 COVID-19 灭活疫苗进入临床研究阶段，整体研发进展顺利。但安全性和有效性依然是疫苗研究的重点。由于SARS-CoV 和MERS-CoV 等多种病毒疫苗研究中观察到抗体依赖增强作用现象等，所以COVID-19 灭活疫苗潜在的安全性问题应持续关注。此外，COVID-19 疫苗对人体的保护效果尚不清楚，特异性抗体对病毒的中和作用仍待明确，因此 COVID-19 灭活疫苗初次免疫的效果及其持续时间还需进一步观察。

参考资料：

1、科兴中维新型冠状病毒灭活疫苗I/Ⅱ期临床研究揭盲，初步结果显示该疫苗具有良好的安全性和免疫原性

2、武汉生物制品研究所有限责任公司. 新型冠状病毒灭活疫苗（Vero细胞）随机、双

盲、安慰剂平行对照Ⅰ/Ⅱ期临床试验

3、中国生物. 重磅！中国生物新冠灭活疫苗Ⅰ/Ⅱ期临床研究揭盲

4、中国生物. 全球首个新冠灭活疫苗国际临床（Ⅲ期）试验正式启动

5、孟彤彤,孔庆福,王富珍,李媛秋,张国民.新型冠状病毒灭活疫苗研究进展[J/OL].中国疫苗和免疫:1-10[2020-07-09].