自60年前发现褪黑素以来，近日科学家们利用X射线自由电子激光（XFEL），首次揭示人类两种褪黑激素受体的三维结构。人们对褪黑素的认识又向前迈进了一大步。

很多人会被睡眠问题所困扰，为了解决这一难题，他们将目光转向了褪黑素补充剂。然而，科学家对于褪黑素在生物钟中的作用并不是完全了解，这就给用于睡眠障碍的新药开发带来了困难。

化学教授Vadim Cherezov 图片来源：南加州大学官网

近日，由美国南加州大学的Vadim Cherezov教授领导的国际科学家团队，利用X射线自由电子激光（XFEL），首次揭示人类两种褪黑激素受体的三维结构。这一研究为睡眠障碍的新药开发以及受褪黑激素影响的其他健康问题打开了大门。研究结果同日以两篇论文的形式发表在《Nature》杂志上。

来自“灵魂”的褪黑素

褪黑素是由大脑中的松果腺产生的。著名哲学家笛卡尔曾把它视为大脑和身体的“灵魂”。人类通过下丘脑附近的松果腺自然地对日光变化做出反应。当夜幕降临时，腺体会产生更多的褪黑激素，提醒劳作一天的人们进入睡眠状态。当黎明到来时，腺体会降低褪黑激素水平，提醒人们醒来迎接新一天的到来。

然而，现代都市生活使得许多人昼夜颠倒，晚上睡不着，白天醒不了。想睡不能睡的日子最是难熬。于是科学家们就目光对准了褪黑素的两种受体——MT1和MT2。

褪黑素受体在人体中广泛分布，包括大脑、视网膜、心血管系统、肝、肾、脾和肠道都有这两种褪黑素受体。这就意味着褪黑素与多项人体功能有关。

虽然科学家们已经知道MT1受体在控制节律方面发挥重要作用，MT2受体与体内褪黑素的周期变化活性紧密相关。但是对两种受体蛋白更为具体的差异还不甚了解，所以科研人员很难设计选择性靶向MT1受体而不影响MT2的药物。

论文作者、美国南加州大学的Vadim Cherezov教授表示：“我们的目标是向其他研究人员提供结构信息，这些研究人员可以用它来设计新的药物化合物或研究这些受体在患者体内的突变。”

MT1和MT2受体

MT1和MT2是G蛋白偶联受体（GPCR）的一种，在人体内大约有800种这样的受体。G蛋白偶联受体出现在细胞表面。它们充当电子邮件收件箱的作用，将信息传递到细胞以引发一连串的活动。

如今市场上约三分之一的药物研发与GPCR有关。从这点来看，GPCR可以说是药物研发的明星了。每种GPCR受体在调节体内功能方面具有不同的作用，其中许多对于人的基本生活至关重要。

但是到目前为止，世界各地的科学家已经获得了的受体的结构还不到十分之一。蛋白质需要长到足够大时才能获取到清晰度足够大的图像，于是科学家们采用了独特的方法来解决生长晶体和收集X射线衍射数据的问题。

褪黑素受体MT1的结构特征

褪黑素受体MT2的结构特征

“通过比较MT1和MT2受体的三维结构，我们可以更好地辨别区分这两种受体的独特结构差异，以及它们在生物钟中的作用。”亚利桑那州立大学生物设计研究所的Wei Liu说，“有了这些知识，就可以更容易地设计出只能与一种受体结合的药物样分子，而不是两种受体。这种选择性结合很重要，因为它可以减少不必要的副作用。”

结语

Bridge Institute和USC Dornsife化学系的研究助理Linda Johansson说：“在MT2受体中发现了几种与2型糖尿病相关的突变，理解这一点也很重要。”

这些3D结构还可以提高潜在新药物治疗的效率并减少其副作用。

没有什么事情是睡一觉解决不了，如果有，那就睡个好觉。

参考文献：

[1] A good night’s sleep may be in sight

[2] Researchers create the first maps of two melatonin receptors essential for sleep

[3] 《自然》：首次揭示褪黑素的受体结构，让睡个好觉不再是梦

[4] Structural basis of ligand recognition at the human MT1 melatonin receptor

[5] XFEL structures of the human MT2 melatonin receptor reveal the basis of subtype selectivity