来源：药明康德　2020-07-30

转自 | 医药观澜

今日，百时美施贵宝（BMS）和bluebird bio公司联合宣布向美国FDA重新递交BCMA CAR-T的上市申请。而在本月中，葛兰素史克（GSK）开发的BCMA抗体偶联药物以12：0的投票结果获得FDA肿瘤学药物咨询委员会（ODAC）支持上市。此外，由南京传奇与强生（Johnson＆Johnson）旗下杨森（Janssen）联合开发的BCMA CAR-T疗法，计划于今年下半年在美国递交上市申请。这些进展意味着，全球首款BCMA疗法呼之欲出。

BCMA是近年来非常热门的靶点之一，全球研发管线已超60款，是细胞疗法中继CD19之后第二大最受欢迎的明确靶标。除了领跑的GSK、BMS、南京传奇/杨森等，一批中国新锐正在异军突起，由科济生物、驯鹿医疗、信达生物、亘喜生物等公司开发的BCMA靶向疗法相继登上国际舞台。随着双特异性T细胞接合器（BiTE）、CAR-T疗法、抗体偶联药物（ADC）等技术的成熟，针对BCMA领域的创新疗法，正在为多发性骨髓瘤（MM）患者的治疗带来范式转变。

治疗MM的理想靶标

B细胞成熟抗原（BCMA），也称为TNFRSF17或CD269，是肿瘤坏死因子受体（TNFR）超家族的一员。BCMA主要在成熟B淋巴细胞和浆细胞中表达，在其它的正常人体细胞中基本检测不到。它与配体B细胞活化因子（BAFF）和诱导增殖的配体（APRIL）结合后，可激活NF-κB和JNK两个信号通路，是维持骨髓瘤细胞生存、分化和成熟的必需生存信号。

▲B细胞成熟过程中的信号通路（图片来源：参考资料[1]）

与其他如PD-1/PD-L1、PCSK9等热门靶点相比，BCMA靶向在研疗法由于仅关注MM一种疾病而令人印象深刻。这也是BCMA最大的特点之一，在所有MM细胞中表达，是治疗MM理想的抗原靶点。

MM是继非霍奇金淋巴瘤之后，第二常见的血液系统恶性肿瘤。尽管近年来蛋白酶体抑制剂、免疫调节药物和CD38靶向抗体取得了重大进展，但几乎所有患者最终仍会复发。根据2019年一篇发表于Nature Reviews Drug Discovery的综述文章，它被认为是无法治愈的疾病，5年生存率约为50%，预计到2027年这类药物的全球市场份额将达到290亿美元。显然，这个领域对新药的迫切需求远远未被满足。

三种创新疗法的优势与局限性

据统计，目前全球有超过60个针对BCMA靶点的活跃的研发项目。其中，大多数为CAR-T细胞疗法，其次是双特异性T细胞接合器（BiTE）和抗体偶联药物（ADC）。不同类型的创新疗法都有其潜在的优势和局限性。

CAR-T疗法：这类疗法通过对患者T细胞在体外进行工程化处理，以表达对BCMA特异的CAR，从而靶向MM细胞。它最明显的优势在于，修饰后的CAR-T细胞在单次输注后就能在人体内扩增，这可能给机体带来针对癌细胞的持久免疫力，意味着患者有望实现一次性给药并获得“治愈”。不过它的局限在于前期制造工艺复杂，从患者体内收集细胞到最后回输通常需要几周时间。另外一个潜在风险是，患者在接受细胞治疗前的预处理——淋巴切除，可能会对细胞疗法失败后的补充疗法产生影响。

BiTE：目前临床上开发的靶向BCMA的双特异性抗体，大多数是属于BiTE。它们一端与BCMA抗原结合，另一端与T细胞表面的CD3受体结合，从而将T细胞募集到肿瘤细胞周围，进而杀伤肿瘤细胞。这类抗体比传统抗体小，但具有出色的活性。已开展的临床试验显示，BiTE治疗后的不良事件有感染和细胞因子释放综合征，不过发生率和严重性均低于CAR-T产品。这类疗法的局限在于半衰期比全长抗体短，需要静脉输注给药，同时无法在体内扩增和持续存在。

ADC：这类疗法将抗BCMA抗体与细胞毒性剂连接在一起，通过靶向BCMA将细胞毒性剂特异性送入MM细胞中起到杀伤癌细胞的作用。相比CAR-T疗法，ADC不需要从患者身上收集样本即可生成个性化疗法，无需经过复杂的生产和治疗方案，更容易放大到商业化水平。与BiTE类似，它可以诱导针对骨髓瘤细胞的免疫原性应答，这可以帮助促进持久的内源性抗肿瘤活性。不同的是，ADC即使在免疫系统耗尽的情况下也可以诱导细胞死亡，因此在免疫力最弱的患者中也可能提供活性。不过，这类产品的安全性主要取决于所使用的细胞毒性剂，过早释放毒素将对健康细胞产生影响。

全球两款产品即将上市

据悉，全球已有两款BCMA靶向疗法在美国提交新药上市申请。其中一款为GSK开发的靶向BCMA的抗体偶联药物belantamab mafodotin，另一款为BMS的靶向BCMA CAR-T疗法idecabtagene vicleucel。从近期动态来看，首款BCMA靶向疗法即将到来。

Belantamab mafodotin是GSK重点研发项目之一，曾获FDA突破性疗法认定。此前，该产品在一项名为DREAMM-2的关键性2期临床试验中获得积极结果，并支持GSK于2019年底之前递交该药生物制品许可申请（BLA），FDA还在随后授予其优先审评资格。7月14日，GSK宣布FDA肿瘤学药物咨询委员会（ODAC）以12-0的投票结果支持候选药在治疗复发/难治性多发性骨髓瘤患者时，获益超过风险。

值得一提的是，该产品已于今年5月在中国获得临床试验默示许可，适应症为：联合硼替佐米和地塞米松，用于治疗至少接受过一种既往治疗的多发性骨髓瘤成人患者。

Idecabtagene vicleucel（ide-cel，又名bb2121）是由BMS和bluebird bio联合开发的靶向BCMA的CAR-T疗法。今日，两家公司重新递交上市申请，以解决2020年3月初始BLA提交后FDA在2020年5月提出的未满足的监管要求。该申请基于一项名为KarMMa的关键性单臂、开放标签2期试验的积极结果，在总计128名能够评估疗效的患者中ORR达到73.4%，完全缓解率（CR）达31.3%。若顺利获批，idecabtagene vicleucel有望成为首款靶向BCMA的CAR-T疗法。

南京传奇、科济生物等中国公司异军突起

在中国，BCMA靶向疗法在也受到许多生物医药公司和科研机构的追捧，且大多聚焦于CAR-T疗法。据不完全统计，已有超10款靶向BCMA的CAR-T疗法处于临床开发阶段。其中，来自南京传奇、科济生物、驯鹿医疗/信达生物、亘喜生物、西比曼生物等公司的BCMA靶向疗法，均曾登上美国血液学会（ASH）年会，它们凭借优异的早期临床数据备受行业瞩目。

南京传奇：该公司与杨森联合开发了一款靶向BCMA的CAR-T疗法JNJ-4528（LCAR-B38M）。此前，该产品凭借优异的数据已在多场国际性会议中亮相，并在美国获得突破性疗法认定。根据JNJ-4528最新数据，在维持客观缓解率100%的同时，在接受治疗的29名患者中，25名患者达到完全缓解。目前，该产品治疗中国复发或难治性多发性骨髓瘤受试者的单臂2期开放性研究正在进行中。根据南京传奇招股书，该产品将于今年下半年在美国递交上市申请。

科济生物：CT053是科济生物开发的一款全人BCMA CAR-T细胞产品，曾获FDA授予的再生医学先进疗法（RMAT）资格、孤儿药资格，EMA授予的优先药物资格（PRIME）和孤儿药资格。根据科济生物在2019年ASH年会展示的数据，24例复发/难治多发性骨髓瘤患者接受CT053治疗，受试者最早在CT053输注后2-4周后就可能达到部分缓解及以上疗效，ORR达到87.5%，完全缓解率为79.2%，中位PFS为16.6个月。目前，该产品在美国和加拿大的注册临床研究已启动。

驯鹿医疗/信达生物：两家公司共同开发了一款全人源BCMA CAR-T（IBI326），它的开发以慢病毒为基因载体转染自体T细胞。早期研究显示，该产品具有强有力和快速的疗效，并有突出的应答持久性。根据2019年ASH年会上公布的数据，该产品治疗复发/难治性MM患者，在可评估的患者（17例）中ORR达100%，70.6%达到完全缓解，88.2%的患者获得非常好的部分缓解（VGPR）或更好的疗效。目前，该产品正在中国开展1b/2期临床试验。

亘喜生物：Dual CAR-BCMA-19（GC012）是该公司开发的一款研究性CAR-T细胞疗法，通过在同一个T细胞上表达双抗体靶向BCMA和CD19抗原，治疗BCMA阳性或/和CD19阳性的复发/难治MM患者。体内和体外实验结果均证明，该产品能有效清除MM肿瘤细胞。首次人体试验表明其具有良好的安全性和响应率。这一研究结果曾在2019年ASH年会上公布。值得一提的是，亘喜生物还将FasTCAR™技术成功应用于Dual CAR-BCMA-19，有望增强人体内T细胞的增殖能力、提高肿瘤杀伤和组织迁移的能力。

西比曼生物：该公司开发的靶向BCMA的CAR-T疗法C-CAR008，将靶向BMCA的抗体片段与CD3ζ/4-1BB信号域融合，体外和体内试验中已经证明它能够有效清除BCMA阳性肿瘤细胞。该产品的初步试验结果已于去年在ASH年会上公布，在治疗复发/难治性MM的1期剂量递增试验中，有5名疗效可评估的患者在接受治疗2周后症状就开始改善，在接受治疗4周后，1名患者达到完全缓解，3名患者达到非常好部分缓解。

此外，恒润达生的抗人BCMA T细胞注射液已在中国获得临床默示许可，用于治疗BCMA阳性的复发/难治性多发性骨髓瘤。艺妙神州在研产品IM21是靶向BCMA的嵌合抗原受体T细胞注射液，目前处于探索性临床研究阶段。另外，先声药业也正在布局这一领域，其以BCMA为靶点的CAR-T细胞治疗产品计划在2020年启动1期研究。

机遇和挑战并存

尽管大多数的BCMA靶向疗法主要在复发或难治性多发性骨髓瘤（RRMM）人群中进行研究，不过目前所观察到的优异临床数据表明，如果将这些疗法作为MM患者较早的治疗方案，可能对多发性骨髓瘤的治疗范例产生变革性的影响。

不过这个该领域还有许多未知有待解决。如包括BCMA靶向药物在内的靶向免疫疗法，可能会受到抗原逃逸机制的影响。如何将各种靶向BCMA的药物与其他不同作用机制的药物联合，以达到最佳效果。另外，对于临床需求未得到满足的患者（例如MM高危患者，年老体弱的患者或肾衰竭患者）的BCMA靶向治疗，也有必要做进一步评估。