来源： 蒲公英　作者： 檀诗前 张金巍　2020-08-31

突如其来的新型冠状病毒（简称新冠病毒）感染所致疾病（COVID-19）给全世界老百姓带来了不安与灾难，严重影响了我们的工作、学习与生活甚至生命安全，及时研发、生产出安全、有效和质量可控的新型冠状病毒预防用疫苗（简称新冠疫苗），为全人类抵御新冠病毒预防使用，是应对当前新冠疫情的有效手段之一，是一场争分夺秒的战役。

CDE发布新冠疫苗研发技术指导原则（试行）等5个指导原则已经半月有余，认真学习研读，产生一些个人读后感想，与大家分享。

新型冠状病毒预防用疫苗需求的迫切性

新冠疫苗是预防和控制新型冠状病毒感染所致疾病（COVID-19）的创新型疫苗，全球在抗击新冠疫情同时纷纷开展新冠疫苗研制工作。8月6日世卫组织卫生紧急项目负责人迈克尔·瑞安在新冠肺炎例行发布会上表示，目前全球约有165种疫苗处于试验阶段，26种进入临床试验阶段，6种已处于三期临床试验阶段，其中3种来自中国。

世界卫生组织（世卫组织）针对新型冠状病毒（SARS-CoV-2）疫情，于2020年4月9日首次发布了关于新型冠状病毒疫苗（简称新冠疫苗）的目标产品特性（Target Product Profiles for COVID-19 Vaccines,TPP；4月29日更新为第三版），指导全球范围内的新冠疫苗研发。

为了积极应对COVID-19（国内简称为新冠肺炎）的疫情，规范和加快相关疫苗的研发和上市，国家药品监督管理局药品审评中心于2020年8月14日发布了《新型冠状病毒预防用疫苗研发技术指导原则（试行）》、新型冠状病毒预防用mRNA疫苗药学研究技术指导原则（试行）》、《新型冠状病毒预防用疫苗非临床有效性研究与评价技术要点（试行）》、《新型冠状病毒预防用疫苗临床研究技术指导原则（试行）》、《新型冠状病毒预防用疫苗临床评价指导原则（试行）》5个指导原则，经国家药品监督管理局审核同意，自发布之日起施行。

指导原则强调加速保质的临床评价与上市要求

1.加快新冠疫苗研制，不等于降低安全性、有效性要求。

《新型冠状病毒预防用疫苗非临床有效性研究与评价技术要点》（试行）指出基于当前新冠疫情形势、研发周期等客观情况，可采取合理设计经过充分评估并制定临床风险控制计划缩短临床试验的总体时间，同时根据临床试验安全性数据进行调整，必要时放慢研究速度。

《新型冠状病毒预防用疫苗临床评价指导原则（试行）》对新冠疫苗保护效力（不低于50%保护效力）与附条件上市等上市条件做了相关规定，做到上市新冠疫苗的加速保质。

2.保护效力要求等与国际标准一致，坚守疫苗安全有效的底线

《新型冠状病毒预防用疫苗临床评价指导原则（试行）》从疫苗上市的评价标准的临床需求、安全性、有效性（保护效力、保护持久力、免疫程序和接种途径）、上市评价、境外临床试验数据及上市后要求等几个方面进行阐述，即考虑现阶段新冠疫情流行特性的需求，如SARS-CoV-2病毒在目前掌握资料显示所有年龄段人群均易感，加快对易感人群即所有人群包括老人、未成年人的主动免疫，又要能起到长期保护作用，

在新冠疫苗保护效力预期效果方面，以安慰剂为对照的试验，目标人群的保护效力至少能达到50%（点估计值）、最好能达到70%以上（点估计值），95%置信区间下限不低于30%，从而达到有效预防COVID-19发病。通过上市后持续的人体试验或动物研究，确保疫苗能够提供至少6个月最好1年及以上的保护。

保护效力要求等与国际标准一致，坚持疫苗安全有效的底线。

3.附条件批准上市，仍然是以疫苗安全有效为标准

附条件审批，并不是无条件，也不是什么都可以附条件，仍然是以疫苗安全有效为标准，要保证达到保护效力，证明安全。

有证据证明研制新冠疫苗有足够的保护效力，且具有可以接受的安全性，则具备获准上市的条件，境外临床试验经评估可作为支持疫苗在境内上市的重要依据。对于在Ⅲ期临床试验期中显示具有明确可接受的保护效力，虽然临床试验未结束，可通过获益风险评估进行附条件批准上市，同时继续完成临床试验。

4.接种程序建议

新冠疫苗属于创新型疫苗，指导原则鼓励接种剂次少、接种间隔短即可快速发挥保护作用的新冠疫苗以及给药途径便捷的新冠疫苗。指导原则建议国内疫苗的研发和使用应以单人份为主要形式。

《新型冠状病毒预防用疫苗研发技术指导原则（试行）》等5个指导原则之特点

《新型冠状病毒预防用疫苗研发技术指导原则（试行）》等5个指导原则具有科学性、严谨性、指导性、全面性、可行性及及时性等几个特点。

本指导原则邀请了临床治疗、传染病防控、病毒学、免疫学、临床试验、药理毒理、疫苗检定等各领域专家探讨我国新冠疫苗注册上市阶段对目标人群、安全性、有效性的要求以及实践使用的考虑，并以征求意见稿的形式广泛征求获得了各领域专家、研发企业/团队的意见和建议反馈后修订成稿。指导原则充分体现了质量源于设计（QBD）的顶层设计理念。

基于生物制品特别是疫苗本身的生物特性及其复杂性，指导原则尊重科学，尊重前期数据与经验积累，内容涵盖了当前各类新冠疫苗包括病毒灭活疫苗、基因工程重组疫苗、病毒载体类疫苗、核酸类疫苗（质粒DNA、mRNA等）等，从新冠疫苗研发的药学研究、非临床研究、临床研究及风险控制等各方面规范了新冠疫苗的研制过程要求和规范性，对于我国新冠疫苗的研制是具有很强的针对性指导原则，为此次新冠疫苗研制单位明确了一条科学探索之路。

指导原则是新冠疫苗安全、有效与质量可控的保证

疫苗是用于健康人群预防疾病的特殊药品，因此疫苗本身的安全性应该是最基本的底线，指导原则确定新冠疫苗研制应满足《药品管理法》、《疫苗管理法》、《药典》及注册等法律法规基本原则的基础上，鉴于新冠病毒的强感染和强传播特性，及新冠疫苗作为创新型疫苗的安全性、有效性和质量可控性做了详细指导要求。

1.鼓励创新与知识积累相结合

鼓励产品知识、工艺知识积累较多的平台化产品与创新结合快速开发，建立相应的质量控制标准。

2. 风险控制与生物安全控制为新冠疫苗安全保驾护航

指导原则从新冠疫苗研制临床试验的伦理、试验质量控制、生物安全控制、风险控制等多方面规定了对已知风险、潜在风险的风险来源、风险信号识别、风险控制等，鉴于新冠病毒的生物学特性、强感染和强传播特性，强调了生物安全从菌（毒）种源头开始控制。

3. 基于菌（毒）种来源及建立合规的要求

指导原则建议在应急状态下，至少建立一级生产用种子批并完成全面检定，及在后期完善相关研究与验证工作，特别强调了对于采用了新型病毒载体，病毒载体类疫苗还需对载体减毒特性进行研究和验证，如目前某企业正在使用腺相关病毒载体（AAV）研制新型新冠疫苗。

4.临床样品制备

指导原则指出临床试验用样品应在符合GMP的条件下生产。

5.临床阶段的变更管理

指导原则指出建议在Ⅰ/Ⅱ期临床阶段应该建立与产品安全相关的过程控制、可接受标准，在Ⅲ期临床前采用与未来商业化生产规模相当的工艺和标准，临床期间变更应开展充分的可比性研究，评估变更对产品质量的潜在影响。

畅通的沟通机制

指导原则对于研制单位与药监部门间强调了积极的沟通机制，明确了在产品研发进程中，申请人可依据相关规定积极与审评机构进行沟通交流，为研制单位在研制过程中出现的问题打通了及时沟通的桥梁。

《新型冠状病毒预防用疫苗研发技术指导原则（试行）》等5个指导原则影响与意义

疫苗特别是对于创新型新冠疫苗从研发开始的临床前研究、临床试验到最后的批准上市，因为基于其自身生物特性，整个研制过程非常复杂。为应对当前的新冠疫情，提高新冠疫苗的研制、上市速度，国家药品监督管理局药品审评中心出台《新型冠状病毒预防用疫苗研发技术指导原则（试行）》等5个指导原则是对四个最严要求的有力贯彻，在科学基础上通过一系列较为规范的手段确保新冠疫苗研制、生产阶段的安全、有效和质量可控。

随着科学认知、技术的进步和疫情形势的变化，新冠疫苗研制指导原则也将会不断更新与完善，为新冠疫苗高质、高量的规模化生产提供支持，为全球抗击新冠疫情贡献中国力量。