来源：药明康德　2020-09-10

在后COVID-19大流行期间，应该采取哪些有效措施，确保临床试验的数据完整性。

COVID-19疫情扩散蔓延势头，在全球很多地区并没有显示出成功遏制的迹象。而在更细微的层次上，在大流行期间开展临床试验，受到的影响愈发明显。目前仍在继续开展的试验，正在源源不断地产生数据。申办方必须调整分析、报告策略，不断适应目前的情况。在这样的时期，数据完整性比以往任何时候都显得更为重要。医药公司应该围绕COVID-19影响评价、减轻影响、监查访视，恰如其分地记录协议偏差，确保数据完整性。

评价COVID-19大流行对临床试验的具体影响

开展影响评价，可以有效地将未来的工作集中在正确的方向上。在大流行之初，一些医药公司开展了大规模的影响评估，目的是确定能够确定暂停的临床研究与所涉场所，力争使临床试验受疫情影响中断的影响变得最低。最初的影响评价，集中于招募问题，高度关注研究层面的招募障碍。随着疫情的发展，影响评估越来越细，开始关注"受影响患者"的数量（无论研究是否暂停）。下一波影响评价，应侧重于数据，特别是数据清洗、管理与分析。这项工作将为积极主动的降低影响提供有用的信息。

评估数据的影响将在具体的临床试验方案、患者接受治疗的程度与临床试验的终点之间取得平衡。评价的主要目的包括：（1）确定有多少患者由于错过就诊或其它因素，没有足够的数据来评价疗效；（2）确定患者的治疗持续时间是否符合方案的具体要求，能够被认为是可评估的；是否因为COVID-19的影响，需要中断或延迟治疗；是否允许患者重新开始治疗或被替换，以确保有充分的数据可供分析。

降低影响

降低影响策略包括两个方面：（1）缓解患者得不到治疗的风险；（2）缓解无法评估患者的风险。可行的降低影响措施，包括延长诊视窗口，或增加额外的诊视次数（根据研究目标考虑其它方法）。所有的临床试验场所，都应探索就近输液或将口服的临床试验用药邮寄到患者家中的可能性。重要的是，要利用一切可用的机会让患者继续治疗，始终将患者安全放在首位。这应包括向医疗照护人士与获得授权者提供如何正确开展修改后的访视的培训，同时协助他们学习新流程。应组织一个多学科团队，依据具体方案的具体情况，讨论降低影响的情况并做出决策。在决策中，应始终将伦理问题视为重中之重，始终将患者安全置于首要位置。

充分用好监查机会

灵活的监查战略，是降低COVID-19对研究层面的影响与确保数据完整性的关键。可供选择的监查方式包括远程监查、集中监查等。

远程监查

在COVID-19大流行期间，对于基础设施较少的较小场所，采用访谈技术，对推动场所主动采取措施特别有用。将每个场所视为一个单独的个案，向协调员咨询患者更新情况与安全更新情况。充分利用与试验场所的关系，尽可能支持试验场所。大流行期间报告的不良事件（adverse events，AE）有所减少，部分原因可能是由于患者不愿亲自到现场诊视。因此试验场所应与患者定期沟通，密切了解是否需要报告所有AE。把握时机的灵活性也至关重要。在CODID-19大流行期间，申办方往往不会在一两天内就完成每天8个小时的虚拟远程监视访问，而改在一周内的2到3个小时时间段内开展监查访视。监查员、协调员们报告，这种方法有效、可取。

还可以考虑以虚拟方式访视临床试验场地（site initiation visit，SIV）。在大流行之前与大流行期间的经验都表明，以虚拟方式开展场所启动访视（SIV）是成功的。充分利用在COVID-19期间从远程监查中吸取的经验教训，来指导将来的监查策略。假以时日，试验场所将会越来越熟悉并接受这种方法。

集中监查

考虑采用或扩展集中监查，用于识别确定其它数据完整性问题，并将注意力集中到关键数据方面。现在，医药公司比以往任何时候都更倾向于采用集中监查方法。受到COVID-19大流行的影响，采用数据分析来触发监查访视，及早识别确定潜在信号，在整个行业中，正在成为一种使用更广泛的方法。但是，这种方法需要实时访问数据，了解适当的关键业绩指标（KPI）及其阈值，这些指标或阈值，可能需要在COVID-19疫情条件下进行调整。应用相关的技术，需要专门的内部团队与流程，以及适当的技能和培训。

集中监查提供了更为全面的数据视图，重点在于认定趋势，包括整个数据组合的趋势。来自于集中监查的深入认识，使申办方可以确定需要监查与跟进的重点领域，确定培训机会，甚至可以在需要时触发试验方案修订。

考虑立即开展缺口分析（gap analysis），以确定在大流行期间实施的流程是否已经起效，是否能够在未来继续有效应用。经常根据对采集到的数据进行评估的结果，重新评价KPI、阈值与质量公差限度（Quality Tolerance Limits，QTL），进行可能的调整。采用基于风险的方式，审查一些远程监查与集中监查结果，并根据审查结果相应地修改监查过程和策略。与监察员和场所保持密切联系。询问他们如何开展监查访视，协调员或首席研究员（PI）是否有任何反馈。在现场诊视恢复后，将COVID-19期间发生的方案偏差与之后发生的偏差进行比较。这样的做法，将能够继续推动开展现场监查访视。

数据完整性

COVID-19大流行期间，遇到的最为普遍的数据完整性挑战，是由于错过诊视而导致的数据丢失。随着采取措施继续进行转换或修订诊视，协调员正在通过与患者联系，在错过诊视的情况下，采集尽可能多的数据，尽其所能将数据输入电子数据采集系统（EDC），来应对不断增加的工作量。申办方需要确保数据输入的方式，能够在将来提供有用的、有意义的信息。

正确采集方案偏差

在COVID-19大流行期间，方案偏差有所增加，但业界在记录这些偏差方面缺乏共识。无需将COVID-19引起的相关偏差与非COVID-19引起的相关偏差区分开，申办方已掌握能够成功报告这两类偏差的方式。由监查员在访视报告中明确指出患者是在COVID-19期间诊视的。出于偏差记录的方式，如有可能与必要，应明确归因于COVID-19。

在FDA的支持下，有申办方创建了一份涵盖开始日期和结束日期的总体文件说明，以解决方案偏差问题。该说明指出，在面临COVID-19大流行的情况下，在X和Y日期之间，申办方可能会偏离原始的监查计划或方案，但偏离的原因是为了确保患者安全。

总体文件应说明允许申办方部署监查计划之外的流程，而无需更新每个单独的计划。每个单独的偏差仍应在监查访问报告或电子数据采集系统（EDC）中记录（如果适用），但文件注释给予申办方许可，可以根据需要灵活调整监查方法。

如果恢复常规研究后，仍在进行与原始监查计划中规定的监查不同的监查，则应更新这些单独的计划，以反映变更情况。

考虑采用一种标准的数据采集方法，采集与COVID-19相关的信息，例如将统一的COVID-19特定数据字段添加到病例报告表中，以确保所有研究之间的一致性。

事前、事中与事后：不同场所之间的差异评估

准确收集和报告受COVID-19影响的数据，需要事先定义“事前”，“事中”与“事后”时间点。由于受到COVID-19大流行影响的区域、局部和与场所相关的差异，确定挑战的事前、事中与事后时间表具有挑战性。推荐的方法，是在试验范围内对大流行就有所估计。考虑将日期设置在适当的拐点，例如COVID-19对试验最先造成影响的日期，可以重新进行患者评估的日期等。还需要注意在这些时间点受到的确切影响。由于每个场所在了解对当地的影响之前，可能就已经实施了预防措施，因此申办方应与每个场所一起确认其影响日期（即场所关闭、入组暂停、访视方式变化等）。申办方应使用这些完整的时间表来数据所围绕的参数，并为编写数据分析的编码需求提供指导。

监管机构将需要查看场所级别的详细数据，包括活动暂停/恢复日期。申办方必须了解COVID-19在患者水平上的作用，尤其是有关方案偏差的问题。如有可能，需要确定哪些偏差是由于COVID-19引起，哪些是真正的场所偏差。申办方仍应通过其正常程序报告方案偏差，并应就在试验结束时如何报告相关信息，与统计学家一起制定、规划策略。这将确保他们能够捕捉、采集到正确级别的数据，确保数据完整性。

把握合理介入时机

申办方应在设盲的情况下开展总结评估，详细说明患者流失情况，可能会影响到可评估人群的方案偏差，数据中存在的所有漏洞等。理想情况下，如果研究仍在进行中，申办方应执行此操作如果申办方决定需要招募更多患者，则在试验停止招募之前进行汇总。在设盲的情况下开展审查，将有助于申办方评估诸如“当试验入组几近完成，然后暂停招募时，当前的入组是否能够保证结束试验”之类的问题；或“当申办方即将开展期中分析，只是缺少少数患者，由于COVID-19而暂停招募和/或极度延迟招募时，申办方是否应尽早开展期中分析？”

尽管美国大部分地区仍处于COVID-19大流行的困境中，但现在到了申办方开始超越COVID-19大流行的时候，将注意力集中到评估大流行对数据完整性造成影响的战略方面与减轻影响的策略方面。申办方的目标，是为大流行期间和之后的成功提供有意义的数据，因此，确保方法整体数据完整性、灵活性和前瞻性将成为开展研究的关键。

危中寓机，从应对COVID-19大流行中，可以了解、掌握很多实践知识，为应对危机，保证临床试验的有序推进，确保临床试验数据完整性，提供有益经验。