来源： 动脉网　2020-10-07

文：王世薇

如果说新冠疫情带火了哪项生物技术，核酸检测论第一，病原微生物高通量测序（mNGS）可能应该论第二。

时间回到2019年12月末，博奥生物、华大基因、微远基因等独立医学检验所相继收到来自武汉市的患者样本。这些患者多因发烧被收治入院，经各种抗生素治疗无效，病情加重，进入ICU，一时无法找到有效的治疗方案，医生希望他们尝试用mNGS技术确定病例样本中的病原体。

据后来发表于《中华医学杂志（英文版）》一篇论文记载，中国医学科学院病原所、中日友好医院、湖北省疾控中心、武汉市金银潭医院、武汉市中心医院、微远基因共同研究团队，收集了湖北武汉金银潭医院5例重症肺炎患者的临床资料和支气管肺泡灌洗样本，进行mNGS检测，发现从未报告过的、与SARS病毒核苷酸序列相似度达79%的冠状病毒。

这项发现为破译新冠病毒基因组、核酸检测试剂盒研发、新冠病毒疫苗开发打下了关键基础。mNGS是指对感染标本直接进行高通量测序，通过微生物专用数据库比对和智能化算法分析，获得疑似致病微生物的种属信息，并提供全面深入的报告分析解读，为疑难危重感染提供快速精准诊断依据。

国内最早对外提供mNGS服务的华大基因，在2020年上半年财报中表示，其自出开发的PMseq®病原微生物高通量基因检测产品已经累计完成约10万例样本检测，主要的样本类型包括血浆、脑脊液、呼吸道样本三大类。有资深从业者向动脉网推算，到2020年末，全国各个mNGS开发团队累计收到样本数量将超过20万。

mNGS作为高通量基因测序一个新的应用方向，在2018年前后开始从科研服务逐渐进入临床应用，并在第一时间获得投资机构关注，不断有新的团队加入布局。新冠疫情期间的出色表现，让更多人看到了mNGS确有相当的临床应用价值。现阶段于探索商业化路径的mNGS开发团队而言，或许是一个难得的机遇期。

资本大举进入，横扫项目

据动脉橙数据库统计，自2016年以来，国内共有7家专注于病原宏基因组检测企业完成了17次融资，超过10亿元风险资金被投向这个新兴的行业。在刚刚过去的3个季度，mNGS领域已经发生9次融资事件。

各家融资状况（数据来自公开信息整理）补充：微岩医学2019年末发布天使轮融资

2016年10月，松禾创新资本和贝壳基金完成对锐翌生物的Pre-A轮融资，可以算作mNGS项目获得的最早一次资本加持。不过，那个时候的mNGS，还仅仅被作为锐翌生物所提供的个性化组学大数据分析解决方案的一个组成部分。

实际上，直到今年2月完成新一轮战略融资时，锐翌生物才将mNGS检测产品作为疾病诊断业务板块的独立管线提及，并首次表示会将融资用于该产品的临床报证和市场推广。此间三年多，远毅资本、鲁信创投、无锡金投、张江浩成等机构陆续落子锐翌生物，布局mNGS项目。其中，远毅资本和鲁信创投先后增资加持锐翌生物。

而mNGS行业的关键转折点或许出现在2019年。这一年，华大基因整合其mNGS技术团队和产品管线，设立控股子公司华大因源医药，专注于采用分子诊断技术开展的复杂感染控制业务的研发和经营。

华大基因是国内mNGS技术应用的首推者，几年间凭借其主力产品PMseq®迅速占据了这个市场的主要份额。独立成军后，华大因源加速了PMseq®和配套生物信息分析流程的性能优化，提高分析效率、缩短分析时间，并对不同测序平台的PMseq®生物信息学工作站及相关软件进行升级，助力本地化病原检测的同时，完成国际版解读数据库及报告自动化解读流程的开发，并在2020年正式开始布局海外市场，剑指全球mNGS市场。

对于一个新兴行业，巨头动作的标杆作用是不言而喻的。据业内人士透露，华大因源迅速完成两轮融资，红杉资本、礼来亚洲等头部机构悉数入局。2019年4月，动脉网独家披露君联资本A轮独家领投金匙医学。那是一次mNGS领域颇具代表性的投资，有许多投资机构和技术团队正是在这次交易披露后，着重关注NGS技术与重症感染相结合可能带来的新的机遇。从当时的报道中，我们也可以看到mNGS产品团队与投资机构在那个阶段的相互试探。

金匙医学创始人蒋智博士曾介绍说，公司启动融资后，吸引了多家在基因测序和医学诊断领域布局的一线机构与前来接洽。这些机构凭借对于基因检测和诊断领域的专业理解，敏锐地意识到了金匙医学的价值。

对于最终选择与君联资本结合，蒋智博士给出了三点原因：第一，君联资本品牌好，在医疗产业很多环节有系统性的布局；第二，君联医疗团队对于诊断试剂和基因检测都有独特的见解；第三，他们希望在这一领域做更多布局。

显然，一年多以前的mNGS领域，还是一片蓝海市场。

进入2020年以来，达晨创投、比邻星创投、普华资本、辰德资本、火山石资本、国科嘉和、鼎晖投资等布局专业医疗赛道的明星投资机构纷纷入局。这期间mNGS融资的显著特点，一个是获投项目的融资间隔非常短，另一个是融资事件密集发生。

从披露时间看，金匙医学从B轮融资到B+轮融资的时间间隔不超过3个月，杰毅生物5个月内完成Pre-A和A两轮融资，予果生物的Pre-A和Pre-A+轮融资的消息在半年内发布。考虑到项目方并不一定会选择股份交割后立即对外发声，这些融资的实际完成时间还可能更早、间隔可能更短。

2月，予果生物和锐翌生物相继公布融资消息；8月，杰毅生物和微远生物相继公布融资消息，微远生物B轮融资金额高达2亿元，将mNGS领域的资本关注推向极高点。

微远基因一家B轮投资机构的投资者告诉动脉网，这次投资在他的投资生涯中算比较困难的一次，因为投资机构间的竞争大，“我们最终能够入局，甚至有一些运气成分。”这家投资机构在国内医疗投资圈已经十分有名，而投资人本身也深耕病原微生物检测研究多年。另据北极光创投前投资人马自立回忆，做出投资予果生物的决策只用了很短的时间，“北极光在NGS的核心赛都均有布局，经验丰富。我们分析对比市场上的mNGS项目后，基于对予果中美团队实力的认可以及其产品鲜明的优势，我们给出了TS和过桥贷款锁定项目。”

青桐资本投资总监原硕分析，经过几年发展，mNGS行业分化已经开始，出现了在技术、算法、数据量、渠道、审批报证等方面占据明显优势的头部公司。

此外，科创板和创业板注册制的推出，为创新项目提供了明确的退出途径，一些关注后期，对于高估值可以接受的机构开始频频出手。“在有明确退出通道和行业发展已经出现头部玩家的情况下，机构敢于对于形成明显技术和市场优势的公司下注。本质上，这体现出的是Pre-IPO的投资逻辑。”原硕向动脉网表示。

资金缺口仍然很大

动脉网了解到，虽然投资机构加快了布局节奏，mNGS投资仍然是一个买方市场，除了极少数的头部项目在相对后期阶段可以挑选投资机构，绝大多数情况下，项目方在投资与否的决策中处于相对被动的地位。

就整体发展阶段而言，mNGS行业还非常新。一方面，主要从业者的从业时间都不是很长，有的甚至刚从其他行业转型过来不久，对病原微生物的理解和临床经验都需要进一步积累；另一方面，临床医生对于mNGS的认知才刚刚起步。

“曾经有一位临床专家形容mNGS技术仿佛为病原识别打开了一扇窗户，让诊断更简单，让以前没有想到过的医学证据也可以被看到。”马自立告诉动脉网，临床医生和基因测序团队应该密切配合，来让mNGS技术得到更广泛的认可。

主导北极光对予果生物的Pre-A轮融资后，马自立离开北极光，做了予果生物COO，“新技术的优越性被临床医生看到后，技术团队需要配合临床医生开展更多的研究，找到病原学的更多规律，不断优化产品。”这就意味着持续不断的资金投入和数据积累，跟NIPT和肿瘤小panel测序产品比起来，mNGS的成熟度还有很长的路要走，需要整个行业沉下心去专研。

在相对早期阶段，mNGS企业需要购置设备、开发产品，并组建技术团队组建。购置基因测序平台和试剂时，无论选择进口或者国产设备，都涉及上百万的资金投入。产品的早期开发需要反复验证，处于基因测序产业链中下游的mNGS企业对上游供应商的议价能力十分有限，很难控制成本增长。此外，作为新兴行业，成熟的mNGS开发人才比较稀缺，技术团队的组建、培养，也是一笔不小的投入。

项目到中期阶段，数据积累和临床试验所需的资金投入骤然增加。据杰毅生物创始人王珺介绍，与NIPT产品应用场景相对集中、肿瘤NGS产品样本量天花板较低不同，mNGS的样本分布范围非常广，并且积累速度很快，无论是对解读样本数据，还是做标准数据库对比，面对的数据处理规模都非常大，相应的成本也相比前两种应用更高。

进入比较成熟阶段后，mNGS项目还会面临监管合规、市场推广方面的资金投入。据了解，虽然产品注册审批还有很长的路要走，监管端十分重视mNGS技术在科研和临床中的合规应用，几个头部项目也都在积极配合mNGS相关技术标准的制定。

有资深从业者告诉动脉网，自2018年开始，作为国家药监局药品审评中心（CDE）的技术支撑部门，中国食品药品检定研究院连续3年组织相关企业开展mNGS标准品联合研究。

“监管新技术、新产品，必然需要创新的规则，”马自立表示，“这样的规则势必会在企业与监管层的持续互动中逐渐变得清晰，因此各家的参与度都很高。”

如此一来，其实目前行业中的大多数公司处于亏损或者是盈亏勉强平衡的状态，除了个别几家上市公司可以盈利并且在二级市场募资，更多公司基本都需要资本的支持，来维持公司发展。“实际上，mNGS行业的公司，基本上普遍都处于长期融资的过程中，整体对于资本的需求非常强烈。”相关从业者告诉动脉网。

最近两年，尤其是19年之后，由于国内一级市场投资规模增速放缓，整体市场融资难度较大，在融资难、融资周期长，条款严苛的大环境下，许多mNGS项目还面临着较大的资金缺口。

钱更多、需求更清晰，产业端却需更加谨慎

资本不会盲目地进入一个行业，临床对于更新、更好的感染检测方式的需求是十分强烈的。

首先是政策推动。近年来，国家对于抗菌素滥用问题关注度越来越高。国家卫健委近几年出台一系列抗菌药物合理应用的通知，要求各级医疗机构加强对抗菌药物合理应用的重视程度，组织各类学习提升医师和药师对抗菌药物合理应用的知识，提出对患者体内抗菌药物浓度的检测也是落实抗菌药物合理应用的重要举措。

继2019年3月29日发布《关于持续做好抗菌药物临床应用管理工作的通知》后，2020年6月8日，国家卫健委发布《关于做好新形势下抗菌药物临床应用管理工作的通知》征求意见稿，明确提出应当加强临床检验实验室建设，提高微生物检验水平，要积极探索快速诊断技术，提高感染性疾病诊断效率。

此外，国家卫健委发布《关于征求疾病预防控制中心建设标准意见的函》从六个方面设定疾病预防控制中心建设标准，也规定了特殊实验室，如PCR实验室、NGS实验室和大量IVD仪器设备配备等标准；国家卫健委发布的《关于全面推进社区医院建设的通知》，则将强化传染病早发现、早报告能力作为社区医院主要建设任务之一。

其次，感染性疾病作为造成全球人口发病和死亡的主要原因之一，在过去十数年间，近年来新发病原（如严重急性呼吸道综合征、中东呼吸综合征、埃博拉病毒、禽流感、猪流感、寨卡病毒和新冠病毒等）出现、耐药病原微生物增多及免疫抑制宿主增加，诊断和治疗难度不断加大。其中，重症感染起病急、进展快、病原体复杂，短时间内能否明确致病病原至关重要，形成对高效、精准感染检测的直接需求。

但现有的感染检测手段存在明显不足。

第一，培养周期长，且不一定能成功。院内检测主要采用质谱和PCR，其中，质谱检测需要先培养，培养周期往往多达数天，很多病原难以培养，失败很常见；某些PCR检测可以免培养，但都是小panel，能检测的病原种类极少，功能以排阴为主。

第二，功能指标分析能力不足。感染检测需要完成毒力/致病性分析、耐药机制（基因）分析和感染/定植分析等，有了功能指标分析结果，才能更加精准地指导用药，避免经验性用药、试探性用药等做法。但目前的感染监测主要做定性分析，无法实现毒力/致病性分析、区分定植菌与致病菌。

第三，只能检测少数确定的病原。传统的金标准分析方法，只能检测预设的目标病原，无法发现未知病原，并且受限于成本和技术原理，很难做到广谱检测。据报道，约40%的肠道感染、50%的血流感染（BSI）以及超过50%的中枢神经系统感染（CNS）仍不能明确病原体，原因未明的呼吸道感染等奇台感染性疾病也占据一定的发病率，及时有效的诊断对于传感染性疾病的控制十分必要。

mNGS技术能够在一定程度上提供针对这些缺点的解决方案。一方面，mNGS直接跳过培养环节即开始实验测序分析，既节约了因培养而耗费的时间，还能避免培养失败的风险；另一方面，mNGS技术由于平台特性，可以解决对于无法发现未知病原和广谱的问题，如果能有某种办法很好地区分人源背景和真正的病原，二代测序有望解决毒力和耐药的功能指标分析问题。

凯辉基金投资副总裁钟靖从博士期间就致力于mNGS技术应用研究，他告诉动脉网，近年来，随着国产基因测序仪上市，mNGS应用成本降低速度很快，而更多研究成果的陆续输出，也让mNGS具备了更强的可用性。

不过，或许是见过太多基因检测产品的残酷竞争，在资本青睐、需求清晰的背景下，项目方的反应却相对冷静。他们看来，mNGS进入临床应用还有很多问题需要解决。通常，在项目发展的非常早期，由于存在巨大的不确定性，创始团队与投资机构更容易达成一致，共同推动产品、业务成型。越是进入后期阶段，投资机构进入成本越高，就会更加希望快速实现资本回报。

多个mNGS项目都向动脉网表达了自己的担忧。他们担心如果这个行业超速发展，可能出现扭曲、产生泡沫，必要的产品优化工作被忽略，从而阻碍了行业的良性发展。好的一面是，当被问及最近在忙什么时，这些刚刚获得了大笔融资的mNGS项目都提及了与临床医生的紧密互动，他们都在基于团队的技术基因，优化产品，努力成为临床医生有效的工具。

因此，纵有新冠开路、资本重塑，mNGS能否乘风破浪，还是需要从临床应用场景中去寻找答案。

参考资料：

财新独家|新冠病毒基因测序溯源：警报是何时拉响的

就华大发表公告一事聊聊mNGS

华大基因2020年半年度报告