来源： 美中药源　作者： 路人丙　2020-10-15

今天美国生物技术公司Replimune宣布将在今年的SITC年会公开两个溶瘤病毒（OV）疗法的一期临床进展。一代HSV溶瘤病毒RP1与Opdivo联用在几种皮肤癌产生较高应答率，其中在CSCC产生87.5%的ORR、62.5%为CR，包括没有直接注射OV的远端肿瘤。一个设计更复杂的二代疗法RP2单方使用即在6位不同实体瘤患者产生50%部分应答率，也包括没有直接注射OV的远端肿瘤。产生应答的3位患者分别患有恶黑、涎腺粘液表皮样癌、和食管癌。RP2与O药组合的临床试验正在招募患者。

药源解析

Replimune的OV技术平台称为Immulytic，可以看出免疫和杀伤双重功能。这个平台以HSV为基础、同时表达粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)和一个叫做GALV-GP-R-的细胞融合蛋白,以强化免疫应答、促进旁观者杀伤。HSV不仅具有很强的溶瘤活性、而且可以插入一些免疫激活或其它摧毁肿瘤组织的蛋白，所以是现在的主要溶瘤病毒。安进的T-VEC就是表达GM-CSF的HSV、已经上市用于恶黑，所以至少瘤内注射这个疗法的基本骨架已经证明安全有效。其二代产品PR2又增加了一个类似CTLA4抗体的蛋白，进一步激活肿瘤微环境的免疫活性。

今年新冠的流行令病毒成为大家关注的话题。新冠选择性感染表达ACE2的细胞，当感染细胞里的病毒复制到一定程度就会引起细胞死亡。科学家早就希望利用病毒这个爱搞破坏的性质选择性杀伤肿瘤，也发明了不少利用肿瘤细胞内高表达酶的病毒扩增机制。被动OV治疗可能早有发生，极个别晚期转移肿瘤患者可以不用任何疗法自身康复、据统计这些病例多数与感染有关。除了肿瘤，病毒也可以抑制其它病毒感染、今年有报道丙肝病毒可以抑制乙肝病毒的增殖，所以如果找到比丙肝更安全的病毒也可以使用这个离间计控制乙肝感染。

直接杀伤肿瘤细胞只是OV的工作机制之一。病毒感染通常会激活天然和后天免疫系统、因为对付病毒感染本来就是这个系统的本职工作之一，所以进一步增加肿瘤的生存压力。免疫系统激活后就不仅只对治疗点肿瘤有效，而是可能产生全身肿瘤控制活性。这也是为什么虽然现在OV基本依靠瘤内注射但仍可以治疗晚期转移肿瘤的原因，这和放疗有点类似。病毒感染诱发的天然免疫反应通常会上调检查点如PD-L1的表达、所以与PD-1药物组合更加有效，这是与O药联用的原因。这个PR2还暗藏一个CTLA4阻断蛋白，有点斩草除根的架势。

虽然这个策略看上去非常诱人，但也还是有不少实际障碍。首先免疫疗法与病毒疗法本来就有点冲突、因为免疫系统的职责之一是清除病毒，这如同让警察与劫匪联手去执行任务（插图来自电影Blue Streak、有兴趣读者可以搜一下）。但是任何系统总是有漏洞，如新冠就在有些人群至少在感染初期避免了天然免疫系统的激活。所以只要筛选足够的系统还是能避开这个问题，至少可能在清除肿瘤和清除OV之间找到足够的窗口。但这当然也有一个潜在风险，即如果躲避免疫系统太成功可能在患者造成长期感染、尤其是在免疫系统有缺陷的老年患者。更大障碍是所有天然免疫系统激活剂疗法面临的共同难题，就是全身给药的毒性问题。天然免疫系统是个报警系统、只有发生严重灾害的特定地点才能使用，如果救火车挨家挨户第去浇水社会就乱了套了。全身给药不仅毒性较高、而且也加快宿主对OV的清除，所以现在OV只能瘤内给药，幸好现在有不少实体瘤可以使用这个给药技术。针对病毒应答系统的关键部件如STING、TLR的药物不需要是活体病毒，也是现在热门的免疫疗法前沿。