来源：E药经理人 2021-01-26

2020年的最后一个月，新冠疫苗领跑者们以前所未有的疯狂速度纷纷“撞线”，疫情也仿佛临近尾声。

可2021年的第一个月里，疫情似乎愈演愈烈。截至1月25日，全球累计新冠肺炎确诊病例超过9900万例，累计死亡人数已达到213万人。按照这个速度发展，未来一天之内累计确诊患者人数或将突破一亿人。

“疯狂”的疫苗究竟能否救疫情于水火之中？

01 疫苗疯狂

回过头去看，不难窥见新冠疫苗研发的“疯狂”。

2020年3月16日，新冠疫苗就吹响了反击的号角。

这一天，全球累计确诊新冠肺炎病例突破了16万例，其中中国以外地区确诊达到8.8万例。形势不容乐观，但与之后的情形相比远不算最黑暗的时候。

欧洲疫情汹涌态势初现，世卫秘书长谭德塞在两天前称欧洲已成新冠肺炎大流行的“震中”，确诊和死亡病例超过中国以外其他国家和地区的总和，每日新增病例超过中国疫情流行高峰时数据。不过，数据显示除意大利外，欧洲其他国家和地区确诊病例都尚未超过1万例。比起封城隔离，被讨论更多的是英国政府首席科学顾问提出的“群体免疫”。

谨慎观望的气氛弥漫到全世界。国际奥委会主席巴赫则表示，东京奥运会是否延期或取消仍要听取世卫组织建议。在美国，3月16日累计确诊病例不到4000人（2021年1月25日美国现有确诊病例986万）。特朗普在3月13日的推文中写到“FDA将在下周提供140个检测试剂并在一个月内追加到500万。我怀疑我们根本不需要那么多。”

比起各国政要，疫苗研发企业们显然要务实的多。这天，Moderna在美国西雅图将第一剂新冠疫苗注射到志愿者体内。此前外界还普遍预测全球进行新冠疫苗人体试验的时间最早也要等到4月。Moderna与美国国家过敏和传染病研究所（NIAID）共同开发的RNA疫苗也成为全球第一款进入临床试验阶段的疫苗。

63天，这是Moderna将新冠疫苗从基因序列推进到临床试验所用的时间：1月13日确认mRNA序列，2月24日Moderna便宣布开发出可应用于新冠病毒的mRNA疫苗，3月11日疫苗获FDA批准临床。为了进一步加快进程，Moderna甚至跳过了动物实验阶段直接导入到人体试验。Moderna首席医学官Tal Zaks在接受媒体采访时表示：“我不认为在动物模型是将疫苗导入临床试验所需的关键路径。”临床前动物实验通常被认为是筛选成功几率最大药物分子的步骤，Moderna则选择用更大的失败风险换取时间。

同一天，在中国，中国军事科学院军事医学研究陈薇院士团队与康希诺生物研制的重组新冠疫苗宣布获批临床并开始招募志愿者。双方曾共同研制了亚洲第一款重组埃博拉病毒病疫苗。之前合作的经验也让康希诺在4月12日领先全球进入II期试验。

一天前，复星医药宣布获得德国BioNTech许可在中国的独家开发和商业化基于其专有的mRNA技术平台研发的针对COVID-19的疫苗产品。两天后，BioNTech又和辉瑞共同宣布在除中国以外的全球其他地区就新冠疫苗达成共同开发和商业化协议。4月23日BioNTech疫苗临床试验在德国招募到第一个志愿者。

3月中旬子弹就已上膛，不过基于过往疫苗研发进度（8年-10年），外界仍认为疫苗尚需时日。NIAID主任安东尼·福奇就表示任何开发中的新冠疫苗，假设初始测试顺利进行也还需要12到18个月的时间才能投入公众使用。

现实的剧本中疫苗的“疯狂”远超福奇或任何人的预期。2020年7月，超过四款疫苗进入临床三期；11月，辉瑞/BioNTech、Moderna疫苗III期试验有效性都达到90%以上。12月，辉瑞/BioNTech、Moderna、国药中生、科兴生物陆续在世界各地紧急或有条件的获批使用。

疫情大流行进入疫苗时代。不过，疫苗研发的疯狂速度并没让人们的生活以同样的速度回到正轨。

这是一场疫苗和病毒的竞速，病毒的疯狂表现并不比疫苗逊色。

仅在美国，截至1月24日，新冠死亡人数突破40万人，累计感染人数超过2500万人。开始于2020年年底的美国第三波疫情凶猛，美国每天死于新冠病毒的人数都维持三四千人，至今看不到缓和迹象。美国流行病学家彼得霍洛兹在接受媒体采访时表示，疫情正在新变种病毒帮助下全面反扑，此时绝非庆祝之时。

另一方面，美国疫苗接种在低下的执行效率中荒腔走板。同样开始于去年12月的疫苗计划，美国政府计划接种2000万剂疫苗，但实际接种量不到500万剂。就算没了特朗普掣肘，政权更迭后美国疫苗接种仍然困难重重漏洞百出。截至上周，全美疫苗配发总量已超3100万剂，但实际接种率不到四成。美国媒体报道，因低温保存不当数千剂疫苗变质，俄亥俄等多州被迫临时取消疫苗预约接种。

问题不只存在于美国。WHO最新统计全球已有60个国家和地区发现英国新变种病毒，已有23国发现来自南非的新变种病毒痕迹。此前研究发现于只有50%南非康复者的体内抗体可以识别和抵御改变了蛋白形状的南非新变种病毒，来自新变种病毒的威胁已经蔓延至全球。德国名镜周刊在变种病毒为题的封面故事中称，变种病毒的出现使新冠疫情进入了一个危险的阶段，全球正面临一个全新的新冠疫情。

缓慢的疫苗接种速度同样困扰着全球。各家疫苗企业纷纷则言目前的产能根本无法提供全世界所需的足够疫苗。上周，南美洲疫情最为严峻的巴西在死亡人数超过20万人关卡后才等到了第一批疫苗，200万剂牛津大学授权印度药厂生产的疫苗和600万剂科兴生物进口的疫苗均已通过授权紧急使用。产能不足带来的疫苗分配不均，全球最富裕的49个国家哄抢下51亿剂疫苗。而在非洲，疫苗短缺情况极其严重。几内亚全国只有25剂疫苗可供使用，为此不得不向俄罗斯寻求提供200万剂仍在测试中的卫星V紧急使用。WHO秘书长谭德塞表示，全球正处在灾难性道德沦丧的边缘，疫情中这些以我为先的行动正在延长新冠大流行的痛苦。

答案只能是更多，更多的疫苗。

02 为什么没有药？

或者，如果疫苗紧张，治疗药物能不能救全球疫情于水火之中？

但现实是，在疫苗研发火热并先后获得紧急授权使用时，新冠药物的缺失仍是留给全球制药公司的难题。

众所周知，新药研发是一个漫长的过程，一个创新药从靶点的发现、靶点的验证到临床前的动物试验，再到临床一期、二期、三期，一般需要10-15年，耗用的资金在10亿美元以上，可谓“十年磨一剑”。

所以疫情爆发后，“老药新用”成为全球新冠药物研发的主流模式。

吉利德的瑞德西韦是最为显着的例子。2020年10月22日，美国FDA正式批准用于治疗年龄 12 岁、体重 40 千克以上的新冠患者。由此，瑞德西韦成为全球第一个获批的新冠药物。其实早在2012年瑞德西韦（化合物GS-441524）就在体外试验中表现出了广谱的抗病毒能力，包括丙肝、登革热、甲流、SARS、诺如病毒等。不过后来在应对埃博拉疫情中败下阵来，并于2019年8月提前结束试验。此后，吉利德并未停止研究瑞德西韦在其他领域的作用，包括由冠状病毒引起的猫传染性腹膜炎，在这一领域GS-441524为仅有的两款在试验阶段的治疗药物之一。

得益于先前在抗病毒领域的试验，疫情爆发初期瑞德西韦就被研究人员列为最有潜力的新冠药物之一，但同时也是最有争议的药品。在FDA批准瑞德西韦上市前一周，WHO的研究表明瑞德西韦无效。尽管如此，瑞德西韦仍展现了惊人的市场潜力，吉利德三季报显示，该药在美国销售额为7.85亿美元，前三季度在欧盟销售额为0.6亿美元。有机构预测该药物在2021年的峰值销售额为30.74亿美元。

在一批“老药新用”试验中，其他药物并没有那么幸运。譬如疫情早期被寄予众望的氯喹和羟氯喹两种抗疟疾消炎药物，不仅在 WHO 的团结试验中没有表现出显着疗效，在 6 月的英国大型临床试验 Recovery 中，使用了羟氯喹的患者甚至比对照组的死亡率更高（羟氯喹组：25.7%，对照组：23.5%）。此外，还有两款治疗艾滋病的药物洛匹那韦/利托那韦，以及β干扰素疗法也均未取得显着疗效。

曾经治疗了特朗普的鸡尾酒疗法（2400 mg剂量）也在2020年11月23日获得FDA紧急授权，但必须在医院或诊所接受治疗。抗体鸡尾酒疗法由两种高活性SARS-CoV-2中和抗体（REGN10933和REGN10987）组成，在这个疗法中，卡西里单抗（casirivimab）和依维德单抗（imdevimab）共同使用，用于治疗成人和轻度至中度新冠肺炎患者，以及12岁以上且体重大于40千克的青少年新冠病毒阳性患者。1月13日，美媒称美国政府将支付多达26亿美元，以购买多达125万剂的Regeneron的COVID-19抗体治疗，根据协议美国将购买FDA授权的最低剂量（2400 mg剂量）。

受多因素影响，该款疗法第四季度销售额为1.44亿美元，远低于分析师的预期。不过，再生元首席执行官伦纳德·施莱弗（Leonard Schleifer）在近日的JP Morgan 大会上对投资者说，他预计这一数字将会攀升，并看到对该药的“大量需求”。再生元还透露，有关1200毫克剂量方案的数据将于2021年第一季度提交。

与此同时，美国政府12月还宣布计划以8.125亿美元的价格再购买65万剂礼来公司的治疗药物bamlanivimab（LY-CoV555），这是礼来公司和AbCellera公司合作开发的第一个用于预防和治疗COVID-19的抗体疗法，于2020年11月9日获得FDA的紧急使用授权。礼来方面称，LY-CoV555是首个专门针对SARS-CoV-2病毒的潜在新药。

在研药物中，全球按照药物研发流程进入临床阶段的小分子药物已有125种。其中已获批上市2个，已提交上市申请1个，处于3期临床阶段40个，处于2期临床阶段68个，1期临床14个。有3款新冠药物将在2021年上半年获得关键性结果，包括默沙东的END-COVID，辉瑞的NCT04535167，罗氏与Atea合作开发的NCT04396106。辉瑞在研的是一种新型抗病毒药，已显示出抗多种冠状病毒的潜力。END-COVID是默沙东与Ridgeback共同开发的药丸，可以为医院以外的早期治疗提供选择。Atea亦是如此，这一前景促使该公司进入2020年最佳生物技术IPO之一，并且与罗氏建立了合作关系。根据联邦政府的数据库，辉瑞药物的1b阶段研究可能会在4月产生结果，而默克和Atea疗法的中期研究数据可能会在3月出现。

中国方面，早前已批准连花清瘟胶囊治疗新冠肺炎。在研药物方面，截至12月17日，中国新冠在研药物为26个，其中处于临床三期的5个，临床二期的8个，临床一期的12个。中科院微生物所与君实生物是全球范围内最早启动新冠中和抗体研究的团队之一。当然受益于国内疫情的良好控制，最新消息停在2020年7月，君实生物宣布共同开发的JS016已经完成中国I期临床试验所有受试者给药。该公司5月还与礼来制药签订合作协议，双方计划于第二季度在中国和美国递交临床试验申请并启动临床研究。

药物研发进展为什么不如疫苗快？

清华大学药学院主任丁胜曾表示，在基础研究方面，新冠药物的开发虽然有很多积累，但是开发新药物没有捷径，开发新药物可能需要长达10年的时间，并需要花费数亿美元的资金用于最终被批准。

针对首次暴发的传染病，开发抗病毒药物，缺少成熟商业模式，需要建立一种国家顶层设计，由企业、科研机构、监管机构共同参与的新模式。歌礼制药创始人吴劲梓此前表示，这种公共卫生用药的新模式由政府牵头并资助，携手社会力量共同投资，对某种新型病毒进行长期的科研及成果转化攻关应将成为国家的策略，包括国家主导建立资源共享的信息和资源平台等等。

也有观点认为，企业在研发新冠药物时很难进行受试者招募，尤其是在疫情控制良好的地区，这导致实验需要移到海外开展，会有中断风险。