来源： Insight数据库　2021-04-11

文丨林sir

肺癌一直是困扰人类发展的重大疾病，据 WHO 最新统计数据，2020 年肺癌新发病例（220 万例）虽然被乳腺癌（226 万例）略超，但肺癌死亡 180 万例，远超其他癌症类型，仍然是癌症死亡人数第一的疾病。

而在肺癌中，非小细胞肺癌占 80% 以上，因此，非小细胞肺癌药物是各大药企和医药研发人员最为关注的药物领域。下面，笔者带大家一起来梳理一下目前上市的非小细胞肺癌靶向药、免疫治疗药物。

非小细胞肺癌靶向药物

肺癌靶向药物主要针对 EGFR 突变、ALK 融合、ROS1 融合、BRAF V600E 突变、NTRK 融合等靶点，近年来，经过全球药物研发人员的努力，这些靶向药物取得了较大的进展。

表一 非小细胞肺癌靶向药物

EGFR 突变靶向药物

上表中，7 大 EGFR 突变靶向药物均已获得 NMPA 批准上市，包括一代 EGFR-TKI 吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼，二代 EGFR-TKI 阿法替尼、达克替尼，三代 EGFR-TKI 奥希替尼和阿美替尼。根据中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌诊疗指南，阿美替尼为二线推荐用药，其他 6 个均为一线推荐用药。

就临床数据来看，三代 EGFR-TKI 奥希替尼表现最为突出。FLAURA 临床数据显示：奥希替尼较一代 EGFR-TKI 显著延长 PFS（中位 18.9 个月 VS 10.2 个月）和 OS（中位 38.6 个月 VS 31.8 个月）。据此，中国临床肿瘤学会（CSCO）指南修改一线应用奥西替尼升至 I 级推荐。

并且，EGFR-TKI 耐药后有 50% 左右患者表现为 T790M 阳性。AURA3 临床数据显示，对 T790M 阳性患者，奥希替尼较铂类双药化疗治疗可显著延长 PFS（中位 10.1 个月 VS 4.4 个月）。AURA17 临床数据进一步显示，奥希替尼对亚裔人群疗效显著，BIRC 评估的 ORR 达 62%，中位 PFS 为 9.7 个月，中位 OS 为 23.2 个月。

另一个值得关注的是阿美替尼，该药物是由我国豪森药业开发的具有自主知识产权的国产三代 EGFR-TKI。2019 年 WCLC 公布的阿美替尼临床数据显示，对于 T790M 阳性患者，阿美替尼的 ORR 为 68.4%，且耐受性较好。目前，阿美替尼已被 NMPA 批准为非小细胞肺癌二线用药。

ALK 融合靶向药物

目前我国针对 ALK 融合阳性非小细胞肺癌批准的药物有阿来替尼、克唑替尼和塞瑞替尼 3 个药物，其中塞瑞替尼仅获批用于一线 ALK 抑制剂耐药后的二线用药。另外，安罗替尼的 ALTER0303 临床研究入组的 7 例 ALK 融合阳性患者数据显示，安罗替尼可使 ALK 融合阳性患者获益，但安罗替尼在国内获批并非针对 ALK 融合阳性。

PROFILE1014 临床数据显示，一线使用克唑替尼疗效显著优于含铂双药化疗：PFS（中位 10.9 个月 VS 7.0 个月）、ORR（74% VS 45%）。而 ALESIA 临床数据显示，对于亚洲人群，阿来替尼疗效显著优于克唑替尼：PFS（中位 PFS 为达到 VS 11.1 个月）、颅内客观缓解率（94.1% VS 28.6%），并降低脑转移发生风险 86%。

布加替尼和劳拉替尼目前未在国内获批上市，但临床研究均已取得积极数据。ALTA-1L 研究显示，与克唑替尼相比，布加替尼可显著改善 PFS（中位 PFS 未达到 VS 11.1 个月），亚洲人群中布加替尼疾病进展风险下降 59%。NCT01970865 临床数据显示，劳拉替尼一线治疗 ORR 高达 90%；二线或三线治疗使用过克唑替尼或克唑替尼加化疗的患者，ORR 为 69%；后线治疗使用过 2-3 种 ALK-TKI 加化疗的患者，ORR 依然高达 39%。

ROS1 融合阳性靶向药物

目前，NMPA 批准上市的 ROS1 融合阳性非小细胞肺癌药物仅有克唑替尼一个。OO1201 临床数据显示，克唑替尼治疗 ROS1 融合阳性非小细胞肺的 PFS 为 15.9 个月。ORR 为 71.7%。

此外，STARTRK-1、STARTRK-2 和 ALKA-372-001 三项临床数据显示，恩曲替尼对 ROS1 融合阳性非小细胞肺癌患者 ORR 为 77.0%，中位 PFS 为 19.0 个月，显示恩曲替尼对 ROS1 融合阳性非小细胞肺癌疗效显著。但恩曲替尼目前未获得 NMPA 批准，因此中国临床肿瘤学会（CSCO）协会仅将其做为 III 级推荐。

BRAF V600E 突变/NTRK 融合靶向药物

目前，国内尚未有 BRAF V600E 突变/NTRK 融合靶向药物获批上市。NCT01336634 临床数据显示，达拉非尼与曲美替尼联用治疗 BRAF V600E 突变非小细胞肺癌患者的 ORR 为 64%，中位 PFS 为 10.9 个月。

拉罗替尼针对 NTRK 融合实体瘤患者的临床数据显示疗效显著，ORR 为 75%，保持应答持续率达 71%。STARTRK-1、STARTRK-2 和 ALKA-372-001 三项临床数据显示，恩曲替尼对 NTRK 融合实体瘤患者的 ORR 为 57.0%，中位 PFS 为 11.2 个月。但优于以上药物均为在国内获批上市，中国临床肿瘤学会（CSCO）协会仅将其做为 III 级推荐。

免疫药物及免疫联合疗法

近年来，免疫药物的成功开发为非小细胞肺癌的治疗带来了很大的进展。目前，非小细胞肺癌常用免疫药物主要有纳武利尤单抗、帕博利珠单抗和阿替利珠单抗。此外，阿斯利康的度伐利尤单抗，以及国产免疫药物贝伐珠单抗、替雷利珠单抗、卡瑞利珠单抗和信迪利单抗也获批了非小细胞肺癌适应症。

其中帕博利珠单抗表现最为突出，KEYNOTE-024 临床数据显示，对于EGFR/ALK 野生型晚期非小细胞肺癌（包括腺癌和鳞癌）患者，帕博利珠单抗较化疗显著延长 PFS（中位 10.3 个月 VS 6.0 个月）、OS（中位 30.0 个月 VS 14.2 个月）和显著提高客观有效率（44.8% VS 27.8%）。进一步的 KEYNOTE-042 临床数据显示，帕博利珠单抗较化疗显著降低患者死亡风险 19%。值得一提的是，2019 年 WCLC 会议上公布的 KEYNOTE-042 临床数据显示，相比于化疗药物，帕博利珠单抗对中国患者亚组疗效显著：OS（中位 20.0 个月 VS 14.0 个月）。据此，2019 年将帕博利珠批准为非小细胞肺癌一线用药。

表二 非小细胞肺癌免疫药物及联合疗法

纳武利尤单抗和阿替利珠单抗在我国目前批准为非小细胞肺癌二线用药。Checkmate078 临床数据显示，对于中国人群，纳武利尤单抗较多西他赛显著延长 OS（中位 12.0 个月 VS 9.6 个月），提高 ORR（16.6% VS 4.2%），且在不良反应方面表现更优。OAK 临床数据显示，阿替利珠单抗较多西他赛也可显著延长 OS（12.7 个月 VS 8.8 个月）。

免疫联用方案在非小细胞肺癌肺癌的治疗上也获得了较大的认可和临床数据支持。KEYNOTE189 临床数据显示，帕博利珠单抗联合培美曲塞和铂类药物（联合用药组）较单纯化疗治疗 EGFR/ALK 野生型非鳞非小细胞肺癌患者显著获益：ORR（47.6% VS 18.9%）、PFS（中位 8.8 个月 VS 4.9 个月）。

KEYNOTE-407 临床数据显示，帕博利珠单抗+卡铂+紫杉醇/白蛋白紫杉醇（免疫联用组）相比于卡铂+紫杉醇/白蛋白紫杉醇（化疗联用组），免疫联用组显著延长 PFS（中位 6.4 个月 VS 4.8 个月）和 OS（15.9 个月 VS 11.3 个月）。

此外，IMpower150（arm B）临床数据显示，阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇联用方案中，阿替利珠单抗的加入显著延长 PFS（中位 8.3 个月 VS 6.8 个月）和 OS（中位 19.2 个月 VS 14.7 个月），且 ORR 显著提升（63.5% VS 48.0%）。