来源：药明康德　2021-06-03

今日业界的一条并购新闻受到广泛关注。MorphoSys公司宣布，拟斥资约17亿美元，收购Constellation Pharmaceuticals公司。通过这一收购，MorphoSys公司将囊获两款处于中后期临床开发阶段的创新抗癌疗法。这两款抗癌疗法都使用一种独特的抗癌策略：它们通过调控细胞DNA“包装”的结构，改变基因的表达水平，从而达到抗癌效果。

基因表达失调是癌症的主要特征之一

提到癌症，我们知道基因突变的不断积累是导致细胞癌变的主要原因。不过，基因表达水平的失调也同样是癌细胞的重要特征。基因表达水平失调包括致癌基因表达水平的显著升高，或者抑癌基因表达水平的显著降低。这些变化都可以激发正常细胞的癌变。而此前的研究表明，致癌基因的表达水平升高或抑癌基因的表达水平降低并不见得需要基因本身出现突变。例如，c-MYC是一个著名的致癌基因，而在它的增强子区域不断积累的转录激活性赖氨酸乙酰化能够导致c-MYC基因表达水平的上升，从而驱动细胞癌变。

基因表达水平的改变不仅与细胞癌变相关，对癌细胞对抗癌药物的耐药性也有重要影响。此前在Nature Reviews Drug Discovery上发表的一篇综述指出，除了产生基因突变以外，通过基因表达和表观遗传学方面的改变，有些癌细胞能够成为更耐受抗癌疗法的形态。因此，通过靶向调控癌细胞基因表达的机制来开发创新疗法正在成为抗癌药物开发的一个新兴方向。

靶向表观遗传学调控机制的多个策略

在细胞中，长长的双链DNA需要经过“包装”才能够塞进细胞核里。DNA会像绕线球一样缠绕在组蛋白周围形成核小体，然后这些核小体进一步组装形成染色质，染色质再组装成为细胞核中的染色体。这个过程中，对DNA上核苷酸的化学修饰，以及对组蛋白的化学修饰都可以影响到“包装”过程的致密程度，从而改变基因表达的水平，处于异染色质（heterochromatin）的区域基因通常更为难于表达。

表观遗传学的修饰由多种特定蛋白调控，其中添加表观遗传学修饰的酶称为“writers（W）”，去除这些修饰的酶称为“erasers（E）”，而识别这些修饰的蛋白称为“readers（R）”。目前已经获得FDA批准和在研的表观遗传学抗癌疗法大多靶向这三类靶点。这些靶点参与的表观遗传学修饰包括组蛋白乙酰化和甲基化，DNA甲基化和组蛋白磷酸化。

MorphoSys公司收获的创新疗法

MorphoSys公司收购的创新抗癌疗法就是通过靶向表观遗传学靶点抗癌的典型例子。其中，处于3期临床开发阶段的pelabresib是一款靶向表观遗传学“reader”蛋白BET的潜在“first-in-class”靶向疗法，而处于2期临床开发阶段的CPI-0209是一款靶向EZH2蛋白的新一代抑制剂。EZH2蛋白是一种赖氨酸甲基转移酶，它通过对组蛋白赖氨酸的甲基化，起到抑制基因表达的作用。癌细胞可能利用EZH2蛋白的功能达到抑制抑癌基因表达的效果。CPI-0209通过抑制EZH2的活性，能够恢复抑癌基因的表达。

Pelabresib已经在治疗骨髓纤维化（myelofibrosis）患者的2期临床试验中表现出积极的疗效，与JAK抑制剂ruxolitinib联用，在未接受过JAK抑制剂治疗的患者中让67%的患者脾脏体积缩小35%以上。

Constellation公司已经启动全球性3期临床试验，在未接受过JAK抑制剂治疗的骨髓纤维化患者中检验pelabresib/ruxolitinib组合的疗效。

去年，Epizyme公司的EZH2抑制剂Tazverik（tazemetostat）获得美国FDA的加速批准，治疗上皮样肉瘤和复发/难治性滤泡性淋巴瘤。这也是首款获得FDA批准的EZH2抑制剂。Constellation公司开发的CPI-0209是一款新一代EZH2抑制剂，在临床前研究中，它表现出比其它EZH2抑制剂强10-500倍的效力。目前，它正在1/2期临床试验中接受检验，治疗多种血液癌症和实体瘤患者。

表观遗传学调控的广阔抗癌前景

除了通过调节基因表达水平，达到直接杀伤癌细胞的效果，靶向表观遗传学靶点的另一个不可忽视的作用是对免疫细胞的调节。表观遗传学调控对多种免疫细胞的分化、成熟和功能产生重要影响。在癌症免疫疗法成为抗癌疗法主要支柱之一的今天，通过靶向表观遗传学调控因子，有望改善免疫疗法的效力和持久性。

例如，在CAR-T疗法开发方面，治疗实体瘤时需要解决的一大挑战是防止CAR-T细胞的衰竭。而通过对DNA甲基化的调控，可以选择性影响CD8阳性T细胞的分化过程，让更多CAR-T细胞处于与干细胞类似的未分化状态，从而提高CAR-T细胞疗法的持久性。日前计划登陆纳斯达克的Lyell Immunopharma公司就在使用名为Epi-R的表观遗传学重编程技术，制造出具有持久干细胞特征的独特T细胞群体。

注：原文有删减