来源： E药经理人　2021-07-13

2021年7月2日，一个平凡的周五傍晚，深耕在医药行业的人已经习惯了监管层的“周五见”，但那根弦儿却一直紧绷着。

那天，CDE发布了一则关于公开征求《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则》意见（以下简称《意见》）的通知，这一则消息淹没在CDE的4条通知中。

然而，资本市场早已闻风而动。周五当天，药明康德下跌7.71%，泰格医药下跌6.13%，且连续一周下跌。在7月11日，由同写意主办的金鸡湖新药领袖峰会暨第三届全球生物医药大会的《中国抗肿瘤新药创制》主题上，上海同济大学附属东方医院肿瘤医学部主任李进将这一闪崩认为是“股市重大的好消息”。

“因为大浪淘沙，使劲下跌会把那些专门做仿制药和Me-too的企业灭了。中国真正的创新企业能走上前台，让他们开发真正的新药创制产品，走向全世界。”李进直言。

但一位曾经担任过国家新药咨询委员会的专家认为，文件本身并没有新的意涵，投资人过度解读的原因在于中国过于集中的Me-too药和Fast-follow，“大家集中在10%的靶点，其中又有90%的公司集中在这10%中的10%。”他认为这次文件是肿瘤方向，下一步还可能涉及其他，但从大方向来说，国家不太可能强制封禁，因为政府需要通过同质化来实现进口替代。

此前，业内一位专注源头创新的科学家在接受E药经理人专访时曾表示：同质化的根源很大原因在于国内仅有1%的投资机构真正有能力并愿意去投真正的源头创新，因此初创企业为获得融资妥协去兼做Me-too药几乎是必选之路。

事实上，CDE《意见》发布其本身的意义大于“多人眼球”的股市涨跌，会触动资本长期的思考，这是一个基于目前现状，但面向未来的制度设计。虽然过去10-20年，借助技术的模仿，我们追赶、弯道、变道超车，但本质上还是一个模仿。落后模仿先进的空间很大，在短期内通过制度优势可以取得一定成就，但长期来看，会留下许多医患。

01 涅槃重生，恒瑞率先砍掉CLDN18.2

“整个中国生物医药的发展中，每个人都认为自己是Me-better，而不是Me-too。”“R&D应该最好变成R（research，研究）+D（开发），中国的现状是开发的能力似乎远大于研究的能力。”一位在前沿生物领域做研究的院士揭示了行业的研发现状。

“不要总想着「弯道超车」，99.99%不可能弯道超车。只有原创性的研究才能有核心技术，这是我们总结的范式，有了这种范式我们才能「换道超车」。”

在生物医药创新高地——高校，情况似乎有些“畸形”。浙江大学药学院院长顾臻指出：“尽管差距在不断地缩小，我们的源头创新还是跟西方国家有一些差距。高校里也存在「创新跟转化两张皮」的现象，简单说就是一些教授书架上发表的文章跟货架上最后卖的东西有时候并不一致，或者说货架上卖的东西相对比较容易。问题在于如何使两张皮贴合在一起？”

暨南大学药学院院长丁克从2006年回国一直致力于创新药的研发，到目前已经转让了8个1类新药。有的可以定义为First-in-class，有的是Me-too，有的已经死掉了，有的已经完成临床实验。“我们发现进展较快的项目，绝大多数是Me-too的项目；对于我们早期做的一些所谓的First-in-class，从分子实现往实验室转化，所有的都进展不顺！”

丁克一直在反思。并坦言反思的结果：“我们需要考虑，是不是一定要针对一个全新的靶标？或者说一个化学结构完全创新的分子？或者是针对一个靶标的一个非经典功能？这值得我们去跟产业界和投资界进行沟通。”

面对学术界的转化难，园区又是怎样的情况呢？国内生物医药最受欢迎的某园区主任表示，“总体而言有一些好转，但大概率还是比较差。去年跟好多牵头的企业，包括像君实、百济等等新锐企业几乎都表示近几年没有和高校合作过项目。”

上述情况一直隐匿在行业深处。

前文中做源头创新的科学家给E药经理人举了个自己亲身经历的例子，他说自己最讨厌投资人问美国的对标公司是哪一家？但这却是绝大部分（90%）的基金第一个问题。“当你说没有对标公司，投资人就被吓跑了，这是真实情况。但如果你说美国对标公司是哪一家，投资人心理就稳了。”

“几年前，我们就已经发现中国新药创制走向了不太正确的道路，大家都在做仿制品。所以我们就跟药监部门沟通交流，政府层面应该站在更高的角度做顶层设计，制定一些法规或指导原则。”李进说道。

这次股市的闪崩所体现的正是国家近期的指导原则颁布之后投资人对新药创制的思维和理念的改变。这种改变或许是涅槃重生，是中国生物制药从仿制到创制到创新的必要过程。

同时，这次政策的出台也是为了防止不良的资本、CRO和药企联手挖“2030健康中国”的“墙脚”。只有让医药行业走上健康的发展道路，“2030健康中国”的理想才能够早日实现，因此药监局这次重拳出击，该出手时就出手。

李进指出，现在做PD-1和PD-L1单抗的企业有87家，而声称自己有PD-1和PD-L1的有将近180多家，这种情况下必须出台一些政策来给予纠正。

在李进看来PD-1和PD-L1所面临的的情况已然成为业内一种普遍现象，“除了PD-1/PD-L1，还有Claudin18.2，胃癌和胰腺癌患者数量并不多。但是正在开发的、已经拿到批准的和正在准备申报的，将近18家。还有更多类似的靶点都挤在一个赛道上，如果同时有几十个产品在竞争，打得头破血流的，这有价值吗？”企业似乎也意识到李进所言的问题，两三周前恒瑞医药50周年庆的时候，就已经把Claudin18.2终止了。

他指出FGFR、TIGIT、CD19甚至各种各样的双抗等等都成为制药企业扎堆的靶点，从数据总体来看，2020年总计458项抗肿瘤临床研究有77%的原创，相较2014年以前都是仿制药做生物等效性研究有了很大的改善。但大部分仍是改剂型，有的是仅改结构疗效并没有提高，多数集中老靶点，所以“77%的原创是打引号的原创。”

02 中国新药创制如何走？

如果没有核心竞争力，中国的新药创制往哪儿走？

第一，政府要有风险防范的顶层设计，这次CDE出台的新政降低了生物制药行业的风险，提出了以临床获益和临床价值为核心。

什么是以临床价值为核心？在李进看来其实就两条：其一，要做头对头的随机对照临床研究。“跟谁做头对头？当然是跟美国比，如果不跟美国比，跟缅甸和越南比，那不是真正的「头对头」。”药物研制的“头对头”要拿目前最好的标准治疗做对照。

其二，要合理地做单臂试验。“以临床价值为导向的临床试验再次强调单臂只适合无标准治疗可选择的末线治疗。如果有标准治疗，让患者做单臂就害了他。”李进认为只有疗效突出的药物才适合做单臂，“疗效突出”是跟现在的标准治疗比疗效突出。“如果现在的标准治疗是有效率30%，那你必须50%-60%；如果现在的标准治疗是50%，那你必须80%；如果现在疗效已经90%了，你必须做到100%或者99.9%才能上市，否则上市的机会可能会少。”这无疑给中国新药创制提出更高的要求。

前文中新药咨询委员会的专家则表示，新药研发想要发展好一定要有严格的法规指导和科学稳定的审评。“PD-1为什么中国这么多，美国为什么没有？最关键的是立法后能否执法。有斑马线，闯红灯谁去罚了。”

第二，企业要有防范风险的意识。

“中国个别企业专门挖社会主义「墙脚」，专门祸害中国新药创制。他搞一女嫁三夫，一个药一个靶点设计五个不同的分子卖给不同的厂家，这样搞怎么可能有中国的新药创制？”李进批评道

企业在药物开发要预防踩雷。李进认为企业在研发能力不强时可以引入产品，但它的科学性、先进性、可行性要经得住考验，最重要的是要有独创性。“企业在买进的时候要把合同签好，这个产品是不是全世界唯一的？如果是唯一的，就付钱；如果不是唯一的，还卖给第二家了，对不起这款药就算双倍或者三倍的赔偿也不能要。只有这样才能遏制一女嫁二夫的行为。”

在他看来，中国的新药创制有三个重要的影响因素：资金、创新和临床研究。对于临床研究，李进特别指出我国创新药企业设计能力有限，临床设计方案无自己设计亮点，多照搬照抄，缺乏经验丰富的灵床研究中积极团队的现象突出。“最近发现好几个产品到了CDE结果不批准，原因是临床研究质量太差。所以大家一定要小心找PI，一定找认真负责的PI。也许这个PI不一定特别有名，但是他要认真负责，要非常科学，你才能找他做。否则报批失败了，几个亿打水漂。”

“中国现在到了需要强调research的时候，research有两个标志，我认为需要有一个团队，而不是某一两个人做一下就变成了真正的research，特别面向未来做免疫治疗的话更需要这样。”前文中的院士也呼吁，研发团队需要坚守，新药创制需要有长期的积累。

谈到具体到赛道，李进认为目前双抗靶点全部集中在PD-1和PD-L1，大家挤在同一个赛道上并不是好事，应该寻找新的联合方式，做足基础研究和临床前研究，不急功近利，拿出充足的证据证明有效性后再做临床开发。在细胞治疗上，要开发不同的靶点和方式，包括CAR-NK。科学家们则要去发现更多精准的靶点蛋白来做CAR-T和CAR-NK。没有基础研究科学的成功，就没有新药创制的成功。“希望大家多跟大学的科学家合作。另外，肿瘤细胞有三百多个基因跟肿瘤的发生发展有关，我们现在开发的靶点只有十几个，能不能开发更多的靶点？”