来源： 医学新视点　2021-08-07

HER2基因扩增发生在约10%-20%的早期乳腺癌患者的肿瘤中，并且与侵袭性癌症和疾病复发风险增加有关。靶向HER2蛋白的曲妥珠单抗（赫赛汀）是人类历史上第一个靶向致癌蛋白的单克隆抗体药物，拯救了无数乳腺癌患者的生命，有“乳腺癌救命药”之称。赫赛汀发明团队也因此获得了2019年拉斯克临床医学研究奖。如今，曲妥珠单抗联合化疗也是转移性和早期HER2阳性乳腺癌的标准治疗方法。

然而，不同HER2扩增水平、肿瘤特征或其他患者因素，是否会影响曲妥珠单抗的获益程度和持续时间？另外，治疗也可能增加心脏毒性。日前，《柳叶刀-肿瘤学》最新发表一项来自早期乳腺癌试验者合作小组（EBCTCG）的重要研究，为曲妥珠单抗辅助治疗的长期益处和风险评估带来了强有力证据，研究表明，对于早期HER2阳性乳腺癌患者，术后在化疗基础上联用曲妥珠单抗可将乳腺癌的复发和死亡风险降低三分之一，而且无论患者个人和肿瘤特征如何，都具有可观的获益-风险比。

为了评估曲妥珠单抗对乳腺癌复发和病因特异性死亡率的影响，这项荟萃分析共纳入了7项随机试验，覆盖了在2000年2月至2005年12月期间入组研究的13864名HER2阳性、可手术的早期乳腺癌患者。大多试验纳入的是淋巴结阳性、或淋巴结阴性的高风险患者。

这些试验对比了术后化疗联合曲妥珠单抗与仅采用相同化疗方案的疗效，治疗平均持续时间为14.4个月，中位随访时间为10.7年（四分位数9.5年-11.9年）。在这些女性中，3685人（26.6%）出现乳腺癌复发，2738人（19.7%）死亡，其中347人（12.7%）死亡原因与乳腺癌无关且未记录疾病复发。

减少1/3复发、死亡

汇总分析结果显示，相较于仅化疗，化疗联合曲妥珠单抗显著降低复发和死亡风险约1/3：

乳腺癌复发风险降低34%（RR 0.66，p<0.0001），10年绝对复发率降低9.0%；
乳腺癌特异性死亡风险降低33%（RR 0.67，p<0 .0001），10年乳腺癌特异性绝对死亡率降低6.4%；
全因死亡风险降低31%（RR 0.69，p<0.0001），绝对全因死亡率降低6.5%。

进一步分析复发部位显示，化疗联合曲妥珠单抗辅助治疗，局部复发风险降低28%，远处复发风险降低37%，除脑部外远处复发风险降低40%，对侧复发或远处复发首先出现脑转移的差别则影响不大。

研究团队在论文中指出，鉴于在两项试验中有大量对照组患者后续交叉接受了曲妥珠单抗治疗，化疗联合曲妥珠单抗预防复发的实际获益可能更大。

在化疗联合曲妥珠单抗辅助治疗第1年内，复发预防作用最为显著，复发风险降低47%（RR 0.53），这种获益可持续近10年，第2-4年复发风险降低27%（RR 0.73），第5-9年复发风险降低20%（RR 0.80），鲜有超过10年的随访数据。

不同特征患者均有相似获益

接下来，研究团队分析了不同患者特征或肿瘤特征的影响。

对于不同雌激素受体（ER）状态，联合辅助治疗预防复发的获益程度相似：

ER阳性和ER阴性乳腺癌患者的复发风险分别降低38%和33%。
ER阴性乳腺癌患者前2年复发率高于ER阳性癌症，但在第5-9年，ER阳性患者复发风险更高，因此，ER阴性（10.1%）和ER阳性（7.8%）患者10年复发风险的绝对降幅相似。
ER阴性患者和ER阳性患者的10年乳腺癌死亡率的平均绝对降幅分别为6.9%和5.1%。
ER阳性/孕激素受体（PR）阴性患者获益更大，复发风险降幅（45%）高于ER阳性/PR阳性患者（24%）。

此外，不同年龄、体重指数（BMI）、曲妥珠单抗治疗持续时间、曲妥珠单抗与化疗同时给药或序贯给药、传统组织病理学特征（包括肿瘤大小、淋巴结状态、肿瘤分级或组织学亚型）、HER2扩增水平等，均未显著影响化疗联合曲妥珠单抗辅助治疗的长期获益。

从5年复发率来看，淋巴结受累较多、肿瘤风险越高的患者，从联合辅助治疗中获益越明显。比如，在N0、N1-3和N4+患者中，5年复发率的绝对降幅分别为5.7%、6.8%和10.7%。

整体获益远大于风险

安全性方面，总体来看，化疗联合曲妥珠单抗并没有增加与乳腺癌无关的死亡，包括无乳腺癌复发死亡、心血管死亡或乳腺以外部位新发癌症的死亡。

不过，研究团队确实观察到，联合治疗第一年时与乳腺癌无关的死亡人数更多（0.37%[31/8299] vs 0.16%[13/8328]；RR 2.15，p=0.023），没有特定的死因可以解释这种现象，化疗和曲妥珠单抗同时给药也无法解释这一点。论文指出，这一发现很可能是偶然的，而即使这种风险确实存在，联合治疗所预防的乳腺癌死亡人数也是这些超额死亡的30倍。

仅一项试验可以获得关于心脏毒性的患者水平数据，曲妥珠单抗组充血性心力衰竭和左心室射血分数无症状降低的发生率始终更高，但受影响的患者比例较低。即使大多数试验在蒽环类化疗方案后给予曲妥珠单抗（与非蒽环类化疗方案相比，此类方案的心脏毒性更大），在曲妥珠单抗组没有出现更多的致命毒性事件。

小结

论文总结指出，这项荟萃分析证实，对于可手术的HER2阳性乳腺癌患者，在化疗基础上联合曲妥珠单抗辅助治疗一年，可进一步将十年内乳腺癌复发和死亡减少约1/3，对远处复发的预防意义最大。而且，对于所有适合接受全身治疗的HER2阳性乳腺癌患者，联合辅助治疗都能带来可观的获益。