来源：生物谷

TP53基因是最著名的抑癌基因之一，也是人类肿瘤中突变频率最高的基因。众所周知，野生型TP53蛋白可抑制带有 DNA 损伤和染色体畸变的细胞分裂，具有广谱的肿瘤抑制作用。半数以上的肿瘤在发生发展过程中都伴随着TP53 基因突变，因此，TP53的基因型对肿瘤表型的影响始终是肿瘤分子领域的研究热门。

近日，来自美国国家癌症研究所（NCI）的Payal P Khincha教授团队，在《柳叶刀·肿瘤学》期刊发表重要研究成果。

他们对480名临床诊断为Li-Fraumeni综合征的患者（携带致病性或可能致病性胚系TP53突变基因）进行了观察性研究，结果发现这群患者罹患癌症的风险比普通人群高出将近24倍[1]！不仅如此，有46.7%的患者在确诊第一种肿瘤后的随访期间，又得了第二种恶性肿瘤。

这一研究再次证实了TP53突变在肿瘤发生过程中的重要地位，也为TP53突变基因的携带者行精准化的肿瘤筛查提供一定的理论依据。

很多读者应该都知道，Li-Fraumeni 综合征是一种罕见的癌症易感性综合征，主要由致病性或可能致病性胚系 TP53 突变引起，患者在一生中罹患肿瘤的概率高达90%，且经常患有多种肿瘤[2， 3]。

与Li-Fraumeni综合征相关的主要肿瘤包括绝经前乳腺癌、骨肉瘤、软组织肉瘤、脑肿瘤和肾上腺癌等，而且大多数癌症发生的年龄比预期的要早。Li-Fraumeni 综合征目前有多种诊断标准，但主要为临床性诊断，而携带致病性或可能致病性胚系TP53突变是目前唯一已知的遗传致病因素[4]。

基于Li-Fraumeni综合征的临床特征及致病基因特性，既往研究发现结合TP53突变情况进行早期肿瘤筛查可提高患者的生存率[5]，但由于基因突变的异质性，筛查结果也存在一定的不确定性，对患者的精神及经济方面都增加了不小的负担[6]。

基于此，Khincha团队想在大型队列中探究TP53突变与肿瘤发生率的相关性，以进一步评估携带TP53突变个体患癌的风险。

据了解，这个研究的队列属于NCI纵向Li-Fraumeni综合征研究的一部分，纳入了自2011年8月1日至2020年3月24日入组的Li-Fraumeni综合征患者。

Khincha团队通过问卷调查及医疗资料（包括基因检测结果）来统计受试者及家族的肿瘤病史，并将受试者的胚系TP53基因突变情况[7]，按照错义和无义突变基因，根据功能缺失（LOF）及显性负效应（DNE）特征共分为4组：DNE_LOF组， notDNE_LOF组， notDNE_notLOF组及DNE_notLOF组。其他突变情况（插入、缺失、移码和剪接位点变异）统一归入第5组（not included组）。

最终共有480名Li-Fraumeni 综合征患者入组该研究，其中305名患者（63.5%）患有至少1种癌症，除发病年龄不详的12名患者外，共包括0-17岁患者28名（28/95，29.5%）、18-29岁患者49名（49/84，58.3%）、30-44岁患者99名（99/141，70.2%）、45岁以上患者123名（123/148，83.1%）。在所有确诊的619例癌症中，发病率最高的为女性乳腺癌（188/619，30.3%），其次为软组织肉瘤（124/619，20.0%）。

入组患者的中位总生存期（OS）为65.5年，其中女性为66年，男性为63.3年。DNE_LOF是最常见的胚系TP53突变，有211名患者（44.0%）携带该组突变。

此外，Khincha团队对罹患多种恶性肿瘤患者的癌种顺序进行了统计，女性患者最常见的第一种（123/216，56.9%）及第二种（40/99，40.4%）恶性肿瘤均为乳腺癌。

对于男性患者而言，最常见的第一种恶性肿瘤为脑恶性肿瘤（27/104，26%），而最常见的第二种恶性肿瘤为软组织肉瘤（9/38，23.7%）。

通过将入组患者的肿瘤发病率与普通人群相比较，Khincha团队发现，Li-Fraumeni综合征患者患有任何一种恶性肿瘤的标准化发病率（SIR）比普通人群高出将近24倍，其中童年至30岁之间的肿瘤发病率差异最为显着，50岁以上患者的肿瘤发生率也比同年龄段普通人群高出10.3倍。

对于Li-Fraumeni综合征特征性肿瘤而言，肾上腺癌的发病率甚至是普通人群的1000倍，骨肉瘤的发病率也达到普通人群700倍。

Khincha团队进一步将数据根据年龄及性别进行分层分析，发现患者初次诊断为恶性肿瘤的中位年龄为36.1岁，其中女性为33.7岁，男性为45岁。进一步结合TP53突变类型进行分组，发现notDNE_LOF组、 DNE_LOF组及“not included”组总体上而言，肿瘤的发病年龄均较早，且在排除性别特征性肿瘤的影响外，仍能观察到类似的结果。

在276名临床资料完整且已确诊一种恶性肿瘤的患者中，有129名（46.7%）患者罹患第二种恶性肿瘤。Khincha团队进一步分析发现，在确诊第一种恶性肿瘤的20年内，女性患者有66%的概率发生第二种恶性肿瘤，而男性患者发生第二种肿瘤的概率为45.4%。17岁之前确诊第一种恶性肿瘤的患者，距其罹患第二种恶性肿瘤的间隔（21年) 明显长于其他年龄组。

此外，根据患者初诊恶性肿瘤的年龄段进行事件时间分析（time-to-event analysis），Khincha团队发现不同年龄组有25%概率罹患第二种恶性肿瘤的中位年龄依次为：0-17岁组10.6岁、18-29岁组30.0岁、30-44岁组36.1岁、45岁以上54.6岁。这一数据进一步细化了既往研究中关于多种肿瘤发病间隔的预测结果，并提示无论患者初始发病年龄如何，在初诊肿瘤的10年内，罹患第二种恶性肿瘤的概率均较大。

通过对128名至少患有2种恶性肿瘤的患者进行时间线分析，Khincha团队发现，一些患者在很短时间即罹患其他恶性肿瘤，且发生不同肿瘤的时间间隔与肿瘤的发病顺序无关。

总的来说，这是目前为止最大规模的关于Li-Fraumeni综合征肿瘤发病率及各风险因素的临床研究，它不仅对Li-Fraumeni综合征患者的肿瘤发病率进行了量化，同时也结合了胚系TP53突变的LOF及DNE特性，进一步深化了基因型-表型的相关性研究。

此外，这个研究还统计了Li-Fraumeni综合征患者罹患第二种及后续肿瘤的概率，并依据初次发生肿瘤的年龄段预测了后续肿瘤的中位年龄。它不仅证实了胚系TP53突变可显着增加患者恶性肿瘤的发生率，同时也为Li-Fraumeni 综合征患者的个体化肿瘤筛查及风险评估奠定了一定的理论基础。

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