本文转载自“iNature”公众号。

据柳叶刀最新研究结果显示，全球有32.5%的人为当前饮酒者，也就是全球有24亿人饮酒，其中女性约占25%，男性约占39%，而中国是全球饮酒致死最多的国家，每年有70.9万死于饮酒。

尽管在一小部分癌症患者中免疫治疗取得了巨大成功，但大多数结直肠癌患者对程序性细胞死亡受体1阻断免疫治疗均无反应。迫切需要医疗，以阐明癌细胞如何逃避免疫反应，并开发出新颖的方法来增强免疫检查点抑制剂的功效。

近期，中山大学符立梧团队在Advanced Science发表题为“Aldehyde Dehydrogenase 2 Mediates Alcohol‐Induced Colorectal Cancer Immune Escape through Stabilizing PD‐L1 Expression”的研究论文，该研究发现酒精可在体内和体外诱导CRC细胞的程序性细胞死亡受体1的配体1（PD-L1）表达。该研究表明，暴露于酒精会诱导醛脱氢酶2（ALDH2）的表达，这是一种参与酒精代谢的关键酶，并且在鼠CRC模型和患者中淋巴细胞浸润水平较低。

有趣的是，CRC患者的肿瘤组织中ALDH2和PD-L1蛋白表达呈正相关。从机制上讲，ALDH2通过与PD-L1的细胞内部分发生物理相互作用并抑制由E3泛素连接酶Speckle型POZ蛋白介导的蛋白酶体依赖性降解来稳定PD-L1蛋白的表达。重要的是，抑制ALDH2会降低CRC细胞中的PD-L1蛋白并促进肿瘤浸润性T细胞的浸润，据推测可在小鼠CT26 CRC模型中显著增强抗PD-1抗体的功效。这些发现突显了ALDH2在促进酒精介导的肿瘤逃脱免疫监测和促进肿瘤进展方面所起的关键作用。

流行病学证据表明，酗酒是结直肠癌（CRC）的最重要危险因素之一。过量饮酒与免疫抑制有关，从而消除了针对肿瘤形成的免疫监视。据报道，酒精会损害T细胞的功能和活化，并诱导T细胞凋亡。但是，酒精介导T细胞功能障碍以促进CRC免疫逃逸的确切机制尚不清楚。

程序性细胞死亡受体1（PD-1）是驻留在肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）表面上的关键抑制受体，当与肿瘤细胞中表达的主要配体PD-1 L1结合时，将促进T细胞衰竭并钝化免疫反应。抗PD-1/抗PD-1 L1免疫检查点封锁疗法通过与TILs上的抑制性PD-1受体或者是肿瘤细胞的PD-1 L1结合而破坏了PD-1/PD-1L的相互作用，并重新激活抗肿瘤T细胞介导的细胞毒性。近年来，PD-1/PD-1L免疫检查点抑制剂已被美国食品药品监督管理局批准用于治疗CRC患者。

尽管PD-1/PD-L1阻断免疫疗法在一小部分癌症患者中取得了巨大的成功，但许多患者仍然没有反应，而另一些患者由于适应性耐药而最终复发。为此，PD-L1在CRC中的过表达与免疫逃逸和不良预后有关。为了充分发挥抗PD免疫疗法的潜力，已经进行了深入研究，阐明了这些从头和适应性耐药的潜在机制，并确定了新策略。但是，对于CRC中PD-L1调控的机制知之甚少。

据报道PD-L1在口腔鳞状细胞癌中的表达与饮酒有关，但该机制尚不清楚。乙醛脱氢酶2（ALDH2）是参与酒精代谢的关键酶，它还将有毒的乙醛转化为乙酸盐。最近一项分析116例黑素瘤肿瘤的研究数据表明，ALDH2的高表达与良好的免疫治疗反应有关。有趣的是，据报道，饮酒会诱导ALDH2在肿瘤组织中的高表达。

在本研究中，酒精被证明可诱导CRC细胞中PD-L1表达。酒精暴露后，携带CRC肿瘤的小鼠对抗PD-1治疗表现出更高的反应。还发现饮酒可在CRC患者的小鼠和肿瘤组织中诱导ALDH2表达。此外，发现ALDH2可以促进PD-L1蛋白的稳定性。重要的是，已证明ALDH2抑制和PD-1/ PD-L1检查点抑制剂的组合可增强效应免疫细胞的抗肿瘤活性。总而言之，研究结果表明，饮酒可以诱导ALDH2并随后上调CRC中的PD-L1表达，从而使其免受免疫监视。另外，ALDH2的抑制与抗PD-1疗法的结合可被用作增强CRC患者尤其是酒精人群的免疫阻断治疗的新策略。

综上所述，虽然大量证据显示不喝酒对健康有益，但就算铁证如山也依旧无法阻挡大量喝酒爱好者！与喝酒副作用相比，哪怕喝酒有一点正面作用，都是弊大于利。真的控制不住的话，那就一定要注意了：如果从不饮酒可以继续保持；如果有饮酒习惯，那请保持规律适度的量。

总之，酒这个东西，能不喝就不要喝，少喝也伤身。从今天开始，为了自己的健康，大家尽力做到“滴酒不沾”吧，珍爱生命，远离酒精。

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