近日，国家药品监督管理局（NMPA）批准默沙东K药（帕博利珠单抗）又一新适应症，联合化疗（卡铂+紫杉醇）一线治疗转移性鳞状非小细胞肺癌，无需考虑患者PD-L1表达情况。

短短八个月内，K药在中国陆续获批三个肺癌一线治疗适应症，成为国内获批肺癌适应症最多的PD-1单抗，是当之无愧的免疫之王。获批的适应症分别如下：

2019年3月28日，NMPA批准K药联合化疗用于EGFR/ALK基因突变阴性的转移性非鳞状非小细胞肺癌；
2019年9月29日，NMPA批准K药用于PD-L1表达≥1%（NMPA批准的检测）且EGFR/ALK基因突变阴性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌；
2019年11月29日，NMPA批准K药联合化疗用于转移性鳞状非小细胞肺癌。
至此，K药在中国已经基本达成对肺癌一线治疗的全覆盖，以绝对领先的优势占领了免疫治疗的高地。不管适应症数量，还是销售业绩上，K药眼下都将其他PD-1单抗甩在身后。

临床试验开展大而全，加速本土化落地

K药之所以能如此快速高效地陆续获批新适应症，得益于其临床研究的开展策略。2017年时，K药相关的临床研究已经高达558个，多出其他PD-1/PD-L1药物一大截，2019年再创新高达到873个，可谓是当今的PD-1/PD-L1药物的“临床研究之王”。其中多项大型III期临床试验纷纷落地中国，开设中国亚组，或者直接与中国研究者合作开展贴合中国患者需求的临床试验，加速针对中国高发和高增长癌种的“本土化”落地推进。

说到中国高发癌种，肺癌是最为大家熟知的，紧随其后的便是消化道肿瘤，包括胃癌、肝癌、食管癌等。消化道肿瘤一直以来都是一块难啃的骨头，可用药物有限，治疗效果不佳，备受期待的免疫治疗也在消化道肿瘤上屡屡碰壁，在征途颠簸的情况下，K药终于带领PD1药物撞出第一个突破口——食管鳞癌。

KEYNOTE-181研究是食管癌领域一项具有里程碑意义的重磅研究，招募了来自全球的628例复发性转移性食管癌患者，将患者按照全部意向治疗（ITT）人群、食管鳞癌、PD-L1 阳性（CPS≥10%）进行分层，分别考察K药单药治疗食管癌患者的疗效。KEYNOTE-181研究的最终结果非常有趣，尽管在全球ITT人群中没有观察到K药相比化疗对于总生存期（OS）的改善，但是在PD-L1 CPS≥10%患者以及中国队列中，均观察到了K药可以给患者带来显著生存获益的证据。

KEYNOTE-181研究中位生存期数据

人群分层 中位OS / 月
全球队列（n=628）
ITT人群 7.1 vs 7.1
鳞癌人群 8.2 vs 7.1
PD-L1阳性 9.3 vs 6.7
中国队列（n=123）
ITT人群 8.4 vs 5.6
鳞癌人群 8.4 vs 5.6
PD-L1阳性 12.0 vs 5.3
比如在Keynote-181研究的中国队列中，K药组与化疗组相比中位OS显著延长（8.4 vs 5.6个月），疾病死亡风险降低55%，1年生存率是化疗组的2倍（36.3% vs.16.7%），意味着原先不能活过1年的食管鳞癌患者在K药的帮助下可以活得更长更好！如果是PD-L1 CPS≥10的食管鳞癌，K药组和化疗组的中位OS分别为12和5.3个月，降低了66%的疾病死亡风险；K药组的1年生存率更是化疗组的三倍多（53.1% vs 16.1%）。

Keynote-181研究的最大意义，就是再次强化了大家关于食管癌存在东西方人群差异的认知，尤其是亚洲食管癌患者接受PD1治疗的获益优于全球人群，这一点强烈提示未来的食管癌免疫治疗临床研究应该将欧美人群与亚洲人群进行分组。

K药会是中国食管癌患者期待已久的Mr.Right吗？

为什么免疫治疗如此偏好中国的食管鳞癌，有专家认为，中国食管癌人群的病理类型、发病部位、临床特征还是治疗反应等方面，均和西方人群有较大差异。中国食管鳞癌多见，可以说是“吃”出来的癌症，长期抽烟喝酒，吃滚烫、腌制的食物，都会损伤食管上皮细胞，积累更多的肿瘤突变负荷，最终导致食管鳞癌。另一方面，食管癌大多发现时已经是晚期，出现转移没有手术机会，而且药物治疗选择有限，只有传统的化疗，大多食管癌患者化疗后会出现再度复发。中国食管癌肿瘤负荷高，化疗效果不佳，反而使用免疫治疗开创了一片新天地，证明了东西方人群食管癌在免疫治疗方面的巨大差异。

PD-1单抗之所以成为当今食管癌领域讨论度极高的新型疗法，一是因为疗效，二是因为安全性好。以KEYNOTE-181中国亚组研究为例，K药组的三级及以上不良反应发生率只有化疗组的一半（21.0% vs 42.4%）。较传统化疗带来的白细胞减少、中性粒细胞减少、贫血、呕吐、脱发相比，免疫治疗的安全性更好，副作用较小，并且相对容易管理和控制。

K药兼具了免疫治疗疗效和安全性，其临床试验也被众多肿瘤专家们视为标准参照。广东省人民医院终身主任、广东省肺癌研究所所长吴一龙教授曾现身说法：“我过去也认为PD-1单抗都一样，实际使用中发现它们都是大分子生物单抗药物，结构上的微小不同可能导致疗效和安全性大有不同，要针对获批适应症合理选择用药。比如K药是目前唯一获批三个肺癌一线治疗适应症的PD-1单抗，已经成为肺癌一线治疗的标准。”

和KEYNOTE-181相同的是，在肺癌的KEYNOTE-042和KEYNOTE-407研究中，K药的中国人群数据也显示优于整体全球人群数据的明显倾向，中国人群死亡风险降低的幅度约为全球人群的两倍，安全性基本一致。

K药在美国已经是当之无愧的“免疫之王”，从2014年获批首个恶性黑色素瘤适应症，到治愈美国总统卡特，再到现在陆续获批22个适应症，可以说是屡战屡胜。K药是不是最适合中国人的PD-1单抗，答案有待更多来自中国临床研究的数据揭晓。我们也期待K药能够在中国“本土化”上继续发力，惠及更多患者。K药在中国斩获的下一个适应症是不是食管癌?能否以此为突破口扩大消化道肿瘤版图？让我们拭目以待。

来源： 医药魔方