尽管随机化可能永远都会是金标准，但这一真实世界用例，有助于提高临床试验效率，降低成本。

临床试验往往需要大量受试者参与；但受试者往往会担心，自己最终将会被随机分配到安慰剂组。这是开展临床试验的机构感到最受困扰的两个问题。这样的问题，是否可以通过采用具有创新性的真实世界用例，予以缓解？

克服困难的良方？

相关专业人士认为，随着临床试验成本飙升，数字数据激增，FDA承诺在监管决策中考虑真实世界数据（real world data，RWD），开始尝试应用合成对照臂（synthetic control arm），正当其时。医药产品开发，正处于证据生成的新时代的边缘，这样的时候，往往意味着，产生颠覆式创新的环境已经成熟。下一步，需要一定程度的冒险，但这样的行事方式，并非医药行业所擅长。

合成对照臂，有可能成为运用真实世界证据（real world evidence, RWE），可采取的一种安全、稳妥（节省时间和金钱）的途径。采用合成对照臂，不从入组对照臂或标准治疗臂的患者中采集数据。合成对照臂方法，采用之前从诸如日常医疗照护中生成的健康数据来源的RWD，用建模的方法生成和这些比较数据；数据来源，包括电子病历；医保索赔数据（administrative claims data）；来自于健身追踪器，或家用医疗设备生成的数据；疾病登记；以及既往临床试验数据。

这样的方式，对医药行业的益处显而易见。减少入组对照组的患者，或不再需要入组对照组，使得采用合成对照臂方法，可以提高效率，减少延迟，降低临床试验成本，加快救命药品上市的速度。假设某个临床试验，需要在治疗组中纳入500名参与者，证明一种新疗法的有效性。如果采用合成对照臂方法，只需招募500名参与者；没有必要招募1000名患者（如果不采用合成对照臂方法，通常是治疗臂、对照臂各500名）。

这种混合试验设计，为申办方提供了将RWD元引入用于药品注册的临床试验（regulatory trials）的风险最小的方法。同时，通过更准确的信息，根据这些信息，做出是否继续推进，或是果断叫停研发的决策，降低晚期研发失败的风险。

担心被分组到安慰剂对照组，是患者选择不参加临床试验的主要原因之一。如果遇到个体的预后很差，或现行治疗标准（standard of care）有效性存在局限的情况，这种担忧就会加剧。采用合成对照臂代替标准对照臂，可确保所有参与者都得到积极的治疗，从而消除了对治疗入组的担忧。采用合成对照臂方法，可解决临床试验参与者所担心的重要问题，消除患者招募的主要障碍。

如果患者使用疾病支持社交网络，在临床试验中采用合成对照臂，患者间通过社交网络发帖介绍治疗细节、进展，交流可能对临床试验完整性造成损害的副作用，会有助于消除患者间相互揭盲的风险。

监管有例可援

尽管对很多专业人士或者患者来讲，合成对照臂可能是一个新概念，但合成对照臂已经成功用于监管决策中。例如，罗氏（Roche）公司应用合成对照臂临床试验，满足了欧盟在20个欧洲国家市场对Alecensa（alectinib，艾乐替尼）的承保范围要求。2015年12月，Alecensa获得FDA加速批准，用于治疗特定形式的肺癌，并于2017年2月获得EMA有条件批准。

为了做出定价决策，欧盟相关机构要求罗氏公司提供其它证据，证明Alecensa针对标准治疗（ceritinib）的有效性。罗氏公司并没有等待3期临床试验结果，而是采用67名患者参见的综合对照组，提供相对效用（relative performance）的必要证据。采用合成对照臂，使得Alecensa足足提前了18个月，进入20个欧洲国家的承保范围。另一个例子是安进（Amgen）公司，采用合成对照臂，使得Blincyto（blinatumomab）用于治疗罕见白血病获得加速批准。

尽管迄今为止，合成对照臂的应用还存在局限。在许多情况下，需要人工检查图表，以生成必要的数据；但合成对照臂的运用，有明确的监管先例。

监管机构，名将挂帅

Flatiron Health公司帮助开创了在临床研究中使用RWD的方法。Flatiron Health前首席医疗官Amy Abernethy博士，出任FDA常务副局长与首席信息官，反映出FDA对使用RWD的兴趣和期望。正是Flatiron公司，为罗氏公司设计了合成对照臂方法，为欧盟对Alecensa的承保决定提供了证据。

凭借Abernethy博士的专业知识和经验，有望实现从真实世界数据（包括使用合成对照臂）生成可供监管使用的证据，因此业界应希望，这种特殊的混合设计，能够在一定程度上实现监管预期。

▲RWE用例（数据来源：参考资料[8]，药明康德内容团队制图）

没有良方

即便FDA将使用RWD列为战略重点，但合成对照臂仍然无法全面替代对照臂。合成对照臂要求，相关疾病是可预测的（例如特发性肺纤维化），治疗标准必须明确、稳定；但并非每种疾病都能够满足这样的要求。

同样重要的，是应该考虑到，即便能够从RWD源获得信息，也可能遇到数据难以提取，或者数据质量低劣的困难。日常捕获到的医疗保健数据（例如电子病历），经常是孤立、零散和非结构化的，通常不完整，难以访问。需要新的工具和方法来整合、组织和结构化RWD，生成可用于研究的证据，并确保在分析中考虑到混杂变量。为了从结构化和非结构化数据中提取相关信息，需要诸如自然语言处理和机器学习之类的分析技术。

尽管存在这些挑战，但在药物开发中，合成对照臂方法仍然具有显著、有益的作用，能够在适合的情况下，产生低风险/高回报的收益。在2期临床试验中，采用合成对照臂作为比较器（comparator），用于内部决策，或许可以成为最为简洁的切入点。对于申办方和药物开发商来讲，有意在关键性临床试验中采用合成对照臂之前，就对合成对照臂有所熟悉。这样的方式，不失为一种既具有商业头脑，又具有吸引力的方法。对于做好准备，将合成对照臂纳入关键性临床试验的申办者而言，将重点放在患者人数少的罕见病，或相对容易从RWD源中获取信息的治疗领域，可以帮助加快实施，有助于消除获批障碍。

对于有意开始使用RWD的医药行业，合成对照臂不失为一种好方法。与传统的随机对照试验相比，采用合成对照臂方法，有望节省大量时间与成本，同时解决患者对被随机入组到安慰剂对照臂的担忧。

尽管合成对照臂并不能解决随机试验所面临的所有挑战，也无法完全实现药物研发中真实世界证据所有前景，但不失为一个理想的起点。

来源：药明康德