来源：蒲公英 2020-07-02 12:56

周二，美国FDA发布一项即时有效的指南，名为“预防COVID-19疫苗的开发和许可”，以帮助和促进及时开发安全有效的疫苗，涉及生产、非临床和临床研究以及许可后的建议和要求。

FDA表示，对于一种针对COVID-19广泛使用的疫苗，它希望发起人能够证明：该疫苗在安慰剂对照试验中至少有50％的有效性。

同一天，参议院卫生、教育、劳工和退休金委员会的听证会上，FDA局长史蒂芬·哈恩（Stephen Hahn）作证说，在批准任何COVID-19疫苗的决定中，FDA将保持其标准和独立性：

“尽管FDA致力于帮助加快这项工作，但我们不会在决策过程中走捷径，而且我们在指南中明确说明了：需要提交哪些数据才能达到监管标准，以获得批准”。

在该指南发布的新闻稿中，FDA生物评估研究中心（CBER）主任彼得·马克（Peter Marks）博士回应了哈恩的声明，他说：“不要误会：只有我们确定它满足高标准时，FDA才会批准或授权COVID-19疫苗”。

临床终点与紧急授权

在指南中，FDA表示，目前的开发计划应以获得传统批准为目标，因为“目前尚无可以合理预测COVID-19疫苗临床获益的公认替代终点”，来支持加速批准。

该指南写道：

“一旦获得了对SARS-CoV-2免疫学的进一步了解，特别是可能合理地预测可以预防COVID-19的疫苗免疫反应，就可以考虑加快批准COVID-19疫苗……”。这里需要注意，潜在的替代终点将根据所讨论疫苗的特性而变化。

FDA还允许在某些情况下为COVID-19疫苗签发紧急使用授权（EUA），但要警告说，“在完成大型随机临床疗效试验之前，为COVID-19疫苗签发EUA，可能会降低在临床疾病终点功效试验中证明试验性疫苗功效能力，这一能力将支持最终上市许可”。

FDA表示，在研究显示出安全性和有效性之后，但在提交或正式审查生物制品许可申请（BLA）之前，它可能考虑对COVID-19疫苗签发EUA作为临时措施。FDA补充说：“任何有关EUA的评估，都将根据目标人群、目标人群的特征、产品的临床前和人类临床研究数据、以及可用的科学证据，进行逐案评估”。

临床开发

对于临床开发，FDA鼓励发起人考虑采用自适应或无缝的临床试验设计，并认为这可以加快开发速度。FDA补充说，后期试验可能需要招募成千上万的参与者，包括合并症，以证明对严重COVID-19的保护作用。FDA强烈鼓励在临床开发的所有阶段纳入多样化的人群，包括受COVID-19影响最大的人群，特别是种族和少数族裔，以及在老年患者和患有合并症的，在试验中有足够的代表。

FDA强调，后期试验应进行随机、双盲和安慰剂对照。尽管FDA表示“疫苗和安慰剂组之间的1：1随机化，通常是证明疫苗功效的最有效研究设计”，但其他类型的随机化也可以接受。如果设计得当，也可以使用针对单个安慰剂组，评估多种候选疫苗的研究。

该指南还提供有关试验设计、功效和统计考虑因素，以及功效、统计和安全性问题的详细建议。

化学，生产和控制（CMC）

尽管COVID-19大流行具有紧迫的性质，但FDA表示，任何COVID-19疫苗“必须满足疫苗开发和批准的法律和法规要求（包括质量、开发、生产和控制）”。

FDA解释说，疫苗必须按照当前的GMP进行适当表征和生产，并且发起人必须有明确定义并适当控制的生产流程，以确保一致性。

FDA补充说，“在法律和科学上允许的范围内，基于从使用相同的成熟平台技术生产的类似产品中获得的知识，可以加快开发速度”。此外，FDA说，基于在其平台上的某些生产和控制领域，可以减少对产品特定数据的要求。

该指南为原料药和药品生产提供了十几条具体建议，包括关于证明原料受到充分控制的建议；生产过程验证；质量控制；并确定稳定性和有效期。

尽管批准前检查是“生物制品许可申请审查的一部分”，但FDA承认其进行检查的能力可能因大流行而受到影响，并表示将依靠替代工具，“决定是否进行现场检查，以支持申请评估。”

非临床数据

针对发起人应收集以支持其疫苗开发的非临床数据类型，该指南提供了一系列建议，并提供了评估疫苗相关性增强呼吸道疾病风险的具体建议。

FDA指出，进行首次人用（FIH）试验所需的非临床数据的类型和程度，因疫苗候选者而异。

FDA表示，对于新型疫苗，如果没有非临床或临床数据可以参考，非临床安全性研究是必要的；而基于特征明确的平台的疫苗，可能无需进行非临床安全性研究：

“如果候选COVID-19疫苗是使用用于生产许可疫苗或其他先前研究过的研究性疫苗的平台技术制成的，并且具有足够的特征，则有可能使用毒理学数据（例如，重复剂量毒性研究，生物分布的数据研究）和使用同一平台的其他产品获得的临床数据，来支持FIH临床试验”。

FDA允许发起人提交未经审核的最终毒理学报告草案，作为毒性研究的数据，以加快进行FIH临床试验的时间，但表示应在临床试验后120天内提交完整的质量保证报告。

FDA还建议，在临床试验中将未积极避免妊娠的孕妇或育龄妇女入组之前，发起人需要进行发育和生殖毒性（DART）研究。FDA表示，发起人可能会依赖使用类似产品的DART研究得出的数据，前提是如果FDA认为这些数据在科学上足够充分。

针对何时进行生物分布研究以及在动物模型中表征免疫应答，该指南还为提供了建议。