来源：药明康德　2021-02-01

上周，Novavax公司和强生（Johnson & Johnson）公司相继公布了各自开发的新冠疫苗在3期临床试验中获得的积极结果。这两项临床试验结果也都指出，两款疫苗在南非进行的临床试验中产生的保护效力都显著低于其它地区。对在南非临床试验中的COVID-19患者进行的进一步研究发现，超过90%的患者感染的是近日在南非首次发现的B.1.351新冠突变病毒株。

这一病毒株自出现以来就一直受到科学家们的广泛关注，因为不少体外实验显示，它能够逃避某些中和抗体的识别，从而让人体免疫反应的保护能力降低。而Novavax和强生公司的疫苗试验结果也从人体临床试验的角度，验证了体外实验获得的结果。

那么，我们对这些新冠突变病毒株有什么应对手段？这些试验结果对新冠疫苗的设计又有什么样的启示？上周，多家公司已经表示，已经在着手开发针对突变株的新一代新冠疫苗。而强生公司的高管在发布疫苗3期临床结果的电话会议上强调了疫苗激发人体T细胞免疫反应的重要性。该公司的疫苗在保护重症COVID-19方面达到85%的效力，而且针对重症的保护能力没有受到B.1.351突变株的影响。强生高管指出，疫苗激发的强力T细胞免疫反应可能是该疫苗对重症COVID-19的保护能力不受影响的重要原因之一。

T细胞免疫反应是人体免疫反应的一个重要部分。CD4阳性T细胞的激活能够帮助B细胞生成中和抗体和激活CD8阳性T细胞。而CD8阳性T细胞能够消灭受到病毒感染的细胞。日前，《细胞》子刊Cell Report Medicine上发表的一项研究显示。人体T细胞识别的新冠病毒抗原表位与B细胞产生的中和抗体识别的抗原表位大不相同，它们更为多样化，而且并不局限于刺突蛋白或刺突蛋白的受体结合域（RBD）。即使针对新出现的新冠突变病毒株，大多数T细胞仍然能够保持良好的识别能力。研究人员指出，这为预防重症COVID-19提供了良好的基础，而且可能进一步指导未来疫苗设计的方向。

在这项研究中，科学家们从99名COVID-19康复患者中获得血液样本，精确检测了针对新冠病毒的CD4阳性和CD8阳性T细胞识别的病毒抗原表位。它们发现，CD4阳性和CD8阳性T细胞识别的新冠病毒抗原主要分布在8~9种病毒蛋白上，除了大家都知道的刺突蛋白（S protein）以外，还会识别膜蛋白（M）、核衣壳蛋白（N）、以及ORF3a，nsp12等非结构蛋白。

具体到大多数疫苗开发使用的刺突蛋白上，CD4阳性T细胞识别的抗原表位也与中和抗体有很大不同。有意思的一点是，CD4阳性T细胞识别的刺突蛋白表位大部分不在受体结合域（RBD），而是在刺突蛋白的N端结构域（NTD），C端结构域（CT）和融合蛋白（FP）结构域上。这些结果意味着，人体针对新冠病毒的T细胞免疫反应非常多样化，能够靶向新冠病毒的多个不同表位，因此新冠病毒也更难以通过基因突变，逃过T细胞的识别。

研究人员同时检测了在英国出现的B.1.1.7新冠突变病毒株对T细胞识别能力的影响。他们发现，B.1.1.7突变株影响到的抗原表位只占CD4阳性T细胞识别表位总数的8%，仍然有92%的抗原表位能够被T细胞识别。这项研究的资深作者之一，拉霍亚免疫研究所（La Jolla Institute for Immunoloy）的Alessandro Sette教授表示，计算模型显示，B.1.135突变株也能够被90%的T细胞识别。

“虽然这可能不足以预防感染的发生，但是它可能让疾病变轻很多。” Sette教授补充道。

此外，研究人员在文章的讨论环节也指出，由于CD4阳性T细胞的激活在辅助B细胞产生抗体和激活CD8阳性T细胞方面都起着重要的作用，在疫苗设计时应该考虑对这一T细胞类型的激活能力。刺突蛋白的RBD本身缺乏激活CD4阳性T细胞的抗原表位，在设计疫苗时应该考虑包括刺突蛋白的其它部位，支持足够CD4阳性T细胞的激活。